Características metabólicas y patogénesis de la pubertad precoz en niñas: el papel de los compuestos perfluorados

BMC Medicine volumen 21, número de artículo: 323 (2023) Citar este artículo

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La pubertad precoz (PP) en las niñas se define tradicionalmente como el inicio del desarrollo mamario antes de los 8 años. Los biomarcadores específicos de la telarquia prematura (PT) y la pubertad precoz central (PPC) en las niñas son inciertos, y se sabe poco sobre sus características metabólicas impulsadas por los compuestos perfluorados (PFC) y el fenotipo clínico. Este estudio tuvo como objetivo detectar biomarcadores específicos de PT y CPP y dilucidar su patogénesis subyacente. También se exploraron las relaciones entre el fenotipo clínico, los PFC en suero y las características metabólicas para revelar la relación entre los PFC y la aparición y desarrollo de PT y CPP.

Se realizó una estrategia de metabolismo cruzado basada en resonancia magnética nuclear (RMN) en suero de 146 niñas PP (incluidas 30 CPP, 40 PT y 76 PP no especificadas) y 64 niñas sanas (incluidas 36 prepúberes y 28 adolescentes). Se examinaron biomarcadores específicos mediante análisis estadísticos uni y multivariados. Las relaciones entre los PFC séricos y el fenotipo clínico se realizaron mediante análisis de correlación y análisis de red de coexpresión genética ponderada para explorar el vínculo entre fenotipo clínico, PFC y características metabólicas en PT y CPP.

La tendencia desordenada de los metabolismos de piruvato y butirato (metabolitos mapeados como formiato, etanol y 3-hidroxibutirato) se compartió y se mantuvo casi constante en PT y CPP. Se examinaron ocho y once biomarcadores específicos para PT y CPP, respectivamente. El área bajo la curva de la combinación de biomarcadores específicos fue de 0,721 en CPP frente a prepúberes, 0,972 en PT frente a prepúberes, 0,646 en CPP frente a adolescentes prepúberes integrados y 0,822 en PT frente a adolescentes prepúberes integrados, respectivamente. El ácido perfluoro-n-heptanoico y el ácido perfluoro-n-hexanoico fueron estadísticamente diferentes entre PT y CPP. El estradiol y la prolactina se correlacionaron significativamente con los PFC en CPP y PT. Los fenotipos clínicos y las PFC impulsan las características metabólicas y causan alteraciones metabólicas en CPP y PT.

La elevación de formiato, etanol y 3-hidroxibutirato puede servir como indicador de diagnóstico temprano de PP en niñas. Pero la estratificación del PP aún debe determinarse más en función de los biomarcadores específicos. Los biomarcadores específicos de CPP y PT mostraron buena sensibilidad y pueden facilitar el diagnóstico de clasificación de CPP y PT. La exposición a PFC se asocia con un desequilibrio de la homeostasis endocrina. La exposición a PFC y/o la alteración endocrina impulsan directa o indirectamente cambios metabólicos y forman perturbaciones generales de la red metabólica en CPP y PT.

Informes de revisión por pares

El momento de la pubertad suele estar regulado por una compleja interacción de factores genéticos, ambientales, nutricionales y epigenéticos. Por lo tanto, los criterios para el momento normal de la pubertad y, por tanto, la definición de pubertad precoz son difíciles de determinar. La pubertad precoz (PP) en las niñas se define tradicionalmente como el inicio del desarrollo mamario antes de los 8 años [1]. Su fisiopatología subyacente puede ser dependiente de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en niñas con pubertad precoz central (PPC) o independiente de GnRH en niñas con telarquia prematura (PT). La CPP es inducida principalmente por la secreción pulsada continua de GnRH para activar prematuramente el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG); sin embargo, los mecanismos exactos aún no están claros. La principal manifestación clínica de las niñas PT es el simple desarrollo mamario debido a la exposición al ambiente periférico de estrógenos. Cuando el TP se acompaña de un avance significativo del crecimiento de la edad ósea, es más probable que evolucione a CPP secundario. La CPP puede provocar complicaciones a corto y largo plazo en las niñas, incluido un mayor riesgo de angustia psicosocial, baja estatura, obesidad, enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 en la edad adulta [2]. Por lo tanto, es vital comprender la etiología del PT y la CPP para un diagnóstico preciso y una intervención rápida.

Algunos investigadores intentaron cuantificar la PP con la ayuda de fenotipos clínicos como la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y el estradiol para determinar el umbral del índice para el diagnóstico de CPP, pero todavía se enfrenta a una gran controversia y desafío a nivel mundial. este momento [3, 4]. Algunas evidencias han indicado los cambios del perfil metabólico durante la pubertad. Qi y col. descubrieron que la vía metabólica de las catecolaminas, la vía metabólica del triptófano y el ciclo de los ATC se alteraban en niñas con CPP mediante un análisis de metabolómica urinaria basado en GC/LC-MS [5]. Yang et al. utilizaron tecnología LC-MS para caracterizar los metabolomas urinarios de niñas con CPP y descubrieron que los aminoácidos, especialmente los aminoácidos aromáticos, estaban estrechamente relacionados con la patogénesis de la CPP al activar el eje HPG e inhibir el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal [6]. Sin embargo, el diagnóstico diferencial clínico de CPP y PT todavía se encuentra en una interfaz vaga, y la falta de biomarcadores moleculares potentes es un cuello de botella a largo plazo en el diagnóstico clínico y la evaluación de PP.

Recientemente, las exposiciones ubicuas a compuestos polifluorados (PFC) han generado preocupación con respecto a sus posibles efectos nocivos durante períodos críticos del desarrollo en las primeras etapas de la vida y sus consecuencias a largo plazo para la salud, considerando su persistencia y potencial de bioacumulación. Investigaciones masivas han demostrado que los PFC pueden interferir con la homeostasis de los estrógenos y presentar un riesgo de efectos de alteración endocrina [7,8,9], y están asociados con la dislipidemia, la función renal y la edad de la menarquia [7, 10,11,12 ], pero todavía hay inconsistencia en los resultados de la investigación [13], así como ciertas diferencias de género [14,15,16,17]. Además, las evidencias han demostrado que los PFC pueden afectar el eje HPG [18, 19] o afectar directamente el eje de las gónadas a través de sus débiles efectos estrogénicos o antiandrógenos para interrumpir el desarrollo de la pubertad [20]. Sin embargo, la investigación de la correlación de la exposición a los PFC con la aparición y el desarrollo de PP aún está en sus inicios [19, 21, 22] y, por lo tanto, se requiere urgentemente una investigación y exploración exhaustivas y profundas para aclarar el mecanismo de respuesta exacto. El análisis de correlación entre los PFC y el fenotipo clínico en niñas con PP, así como los metabolitos endógenos impulsados por los PFC, ayudará a revelar el impacto de los PFC en la aparición y el desarrollo de la pubertad precoz en las niñas y los mecanismos preliminares.

Con base en esto, los perfiles metabólicos séricos de niñas prepúberes, PP, PT, CPP y adolescentes se caracterizaron mediante tecnología de espectro de hidrógeno por resonancia magnética nuclear unidimensional (1H-NMR), y las diferencias y conexiones metabólicas se analizaron mediante metabolómica cruzada. análisis, con el objetivo de detectar los biomarcadores específicos de CPP y PT. Además, para revelar el efecto de los PFC en la aparición de CPP y PT, se identificaron los módulos metabólicos impulsados por los PFC y el fenotipo clínico mediante un análisis de red de coexpresión genética ponderada (WGCNA).

Los niños procedían del Departamento de Salud Infantil del Hospital de Mujeres y Niños de la Facultad de Medicina de la Universidad de Xiamen. Se inscribieron en su primera visita un total de 146 niñas PP (incluidas 30 CPP, 40 PT y 76 PP no especificadas). Los criterios de inclusión de los pacientes se muestran en detalle en la Fig. 1 según las guías clínicas y la literatura relacionada [23,24,25]. Además, se reclutó a 64 niñas sanas como grupo de control para la comparación metabólica, que se dividieron en 36 niñas prepúberes y 28 adolescentes según su estado de desarrollo. Durante el examen clínico se recogieron fenotipos clínicos relevantes. Se recogió una muestra de suero en ayunas por la mañana de cada niña mediante un procedimiento clínico estándar y se dejó reposar durante 30 minutos, luego se centrifugó a 1000 g durante 10 minutos a 4 °C. El suero sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo de centrífuga y se almacenó a -80 °C hasta el análisis.

Proceso de inclusión y selección de cohortes de estudio. *: Dependiendo del método de medición. El método de detección de la prueba de estimulación basal de LH y GnRH en este estudio fue inmunoquimioluminimétrico. LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante del folículo; BA: edad ósea (al momento del diagnóstico); CA: edad cronológica (en el momento del diagnóstico)

Todas las muestras de suero se descongelaron a 4 ° C y se mezclaron 400 μl de suero con 200 μl de tampón fosfato 60 mM (pH 7,4, en solución salina deuterada al 0,9%) y luego se agitaron durante 10 s. Después de centrifugar a 13.000 g durante 10 minutos a 4 ° C, se transfirieron 550 μl de sobrenadante a un tubo de RMN de 5 mm para la adquisición espectral de RMN 1H.

Los espectros de 1H-NMR de muestras de suero se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear (NMR) Bruker Advance de 600 MHz (Bruker BioSpin, Alemania) equipado con una sonda criogénica de triple resonancia que funciona a 600,13 MHz y 298,0 K. Secuencia de pulsos Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG, [RD-90°-(τ-180°-τ)n-ACQ]) con un ancho espectral de 12.019,2 Hz, un tiempo de adquisición de 1,36 s, un retraso de relajación de Se adoptó 4,0 s, una acumulación de escaneo de 64 veces y un punto de datos de 16 K para adquirir espectros de 1H-NMR.

El procesamiento espectral se realizó en MestReNova (versión 14.1.1, Mestrelab Research SL, España). Todas las desintegraciones de inducción libre se llenaron con ceros hasta puntos de datos de 64 K y se multiplicaron por una función exponencial de un factor de ampliación de línea de 1,0 Hz. Los espectros de 1H-NMR se escalonaron manualmente, se corrigieron los valores iniciales y luego se referenciaron al doblete de lactato endógeno en δ1,33 después de la transformación de Fourier. Las regiones espectrales de δ4.70–δ5.17 y δ5.50–δ6.00 se eliminaron para eliminar la interferencia de las señales residuales acuáticas y de urea. El resto de las regiones espectrales (δ0,55 – δ8,60) se segmentaron integralmente en regiones discretas de 0,002 ppm. Para reducir la diferencia de concentración entre las muestras, los datos espectrales de RMN obtenidos se normalizaron al área integrada total.

Se midieron los PFC séricos de 40 niñas PT y 30 CPP mediante la técnica LC-MS/MS, y se midieron once tipos de PFC, incluido el ácido perfluoro-n-octanoico (PFOA), el perfluoro-1-octanosulfonato de potasio (PFOS), el perfluoro-n -ácido butanoico (PFBA), ácido perfluoro-n-undecanoico (PFUnDA), ácido perfluoro-n-dodecanoico (PFDoDA), perfluoro-1-butanosulfonato de potasio (PFBS), ácido perfluoro-n-decanoico (PFDA), perfluoro-n Según las referencias se detectaron ácido -heptanoico (PFHpA), ácido perfluoro-n-hexanoico (PFHA), perfluoro-1-hexanosulfonato de potasio (TFHSA) y ácido perfluoro-n-nonanoico (PFNA) [26, 27]. Los procedimientos detallados de preparación de muestras de suero y detección de PFC se muestran en la sección S1 y la Figura S1 en el archivo adicional 1.

Los datos se expresan como medias ± desviación estándar (DE). Todo el análisis estadístico univariado se realizó utilizando el software SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Según la distribución y la homogeneidad de la varianza de las variables indicadoras de los datos, se utilizó la prueba t de Student o la prueba de Mann-Whitney para las comparaciones entre dos grupos. Si la varianza era homogénea, el valor p se calculaba directamente; en caso contrario se utilizó el método de Welch-Satterthwaite. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando p < 0,05. Se realizó un análisis de regresión lineal para corregir los factores de edad.

Los datos procesados de RMN se utilizaron para el análisis estadístico multivariado en el software SIMCA 14.1 (Umetrics, Umea, Suecia), incluido el análisis de componentes principales (PCA) y el análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales (OPLS-DA). El conjunto de datos normalizado se amplió por unidad de varianza, lo que hace que cada variable tenga la misma varianza. PCA se utiliza generalmente para la reducción de variables y la visualización de la relación entre muestras, como si hay agrupamiento o valores atípicos. Los modelos OPLS-DA se aplicaron para maximizar las diferencias metabólicas y extraer los metabolitos diferenciales entre los grupos por pares. Las señales de RMN se asignaron a metabolitos individuales con los picos de RMN de protones referenciados de Chenomx NMR Suite 8.1 (Chenomx Inc., EDBonton, AB, Canadá) y se confirmaron mediante la base de datos pública del metabolismo humano (HMDB) (http://www.hmdb. California/). En este estudio, los biomarcadores potenciales se seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios: el valor de importancia variable para la proyección (VIP) > 1 del metabolito y el valor de p después de la corrección de edad (p-adj) < 0,05.

La red metabólica integral se construyó integrando todos los biomarcadores potenciales identificados en la presente investigación utilizando la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG) (http://www.genome.ad.jp/kegg/), HMDB (http:// www.hmdb.ca/) y MetaboAnalyst 5.0 (https://www.metaboanalyst.ca/). La sensibilidad y especificidad de los biomarcadores potenciales se analizaron mediante una curva exploratoria de características operativas del receptor (ROC) basada en bosque aleatorio, y el área bajo la curva ROC (AUC) y el intervalo de confianza (Cl) se determinaron correspondientemente.

Para los PFC en suero, después de que los datos brutos se transformaran mediante logaritmo natural, se utilizó la prueba de Mann-Whitney para analizar la diferencia estadística entre las niñas PT y CPP. Se realizó un análisis de correlación de Spearman para analizar la asociación de las PFC y el fenotipo clínico en niñas PT y CPP, respectivamente.

Para comprender mejor las relaciones entre el fenotipo clínico, los PFC y las características metabólicas, se utilizaron WGCNA para identificar los módulos de metabolitos impulsados por el fenotipo clínico y los PFC. El protocolo incluye cuatro aspectos, a saber, construcción de red, identificación de módulos, correlación entre módulos y características, y visualización de red [28, 29]. Antes del análisis, se utilizaron los espectros metabólicos séricos (60 metabolitos) como matriz de expresión de metabolitos, y el fenotipo clínico y las PFC de interés como matriz de seguimiento en las niñas PT y CPP. Luego se utilizó el análisis predeterminado de "construcción de red paso a paso" de WGCNA para construir módulos. En primer lugar, se calcularon las adyacencias entre metabolitos y se construyó una matriz de superposición topológica (TOM). Se produjo un árbol de agrupamiento jerárquico con la disimilitud del TOM y luego se seleccionaron los módulos utilizando el corte dinámico del árbol. Finalmente, los módulos similares se fusionaron calculando los metabolitos propios (ME) del módulo, agrupándolos y asignando un umbral de distancia (corte de 0,2). El proceso de análisis detallado y los resultados de la construcción de la red se pueden encontrar en la sección S2 y la Figura S2 en el archivo adicional1.

Según las características demográficas y clínicas (Tabla 1), la puntuación de la desviación estándar del índice de masa corporal (BMISDS) de las niñas PP (0,48 ± 1,16) fue significativamente mayor que la de las prepúberes (−0,32 ± 1,16) (p < 0,001) y niñas adolescentes (−0,42 ± 1,41) (p = 0,005), el BMISDS de las niñas CPP (0,70 ± 1,06) fue significativamente mayor que el de las niñas prepúberes (p < 0,001) y adolescentes (p = 0,002), y el BMISDS de El PT (0,33 ± 1,4) también fue significativamente mayor que el de los prepúberes (p = 0,047) y los adolescentes (p = 0,0047). Obviamente, los niveles basales de LH y FSH de las niñas PT (0,304 y 2,30 mUI/mL, respectivamente) estaban más cerca de los de las niñas prepúberes (0,256 y 2,46 mUI/mL, respectivamente), mientras que los de las niñas CPP (2,73 y 5,01 mUI/mL, respectivamente) fueron más cercanas a las de las adolescentes (2,93 y 5,85 mUI/mL, respectivamente), y el estradiol y la prolactina mostraron una tendencia similar. Los niveles séricos de testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), tiroxina libre (FT4), glucosa y relación urea/creatinina fueron estadísticamente significativos entre PT y CPP. El nivel sérico de 25-hidroxivitamina D (VD) en CPP (61,86 nmol/L) fue significativamente menor que el de los prepúberes (83,14 nmol/L) (p = 0,01) y PT (75,57 nmol/L) (p = 0,02).

Se identificaron un total de 60 metabolitos a partir de los espectros séricos de 1H-NMR de niñas PP, prepúberes y adolescentes (archivo adicional 1: Figura S3 y Tabla S3). No se observó una separación obvia de la muestra entre PP y niñas prepúberes y adolescentes en los gráficos de puntuación PCA de los datos de RMN (archivo adicional 1: Figuras S4A y S4B). El OPLS-DA destacó y maximizó las diferencias metabólicas entre PP y prepúberes y adolescentes como se muestra en las figuras 2A1 y A2. Los parámetros favorables del modelo, incluido R2 para indicar las varianzas explicadas de los datos originales y Q2 para indicar la capacidad predictiva del modelo, revelaron las diferencias metabólicas obvias entre PP con prepúberes y adolescentes (archivo adicional 1: Tabla S4), y los resultados fueron validados cruzadamente externamente mediante las pruebas de permutación (archivo adicional 1: Figura S5 y Tabla S4). De acuerdo con los criterios de selección (VIP>1 y p-adj <0,05), se seleccionaron un total de 16 metabolitos como posibles biomarcadores de las niñas PP en comparación con las niñas prepúberes y las adolescentes, como se demuestra en el archivo adicional 1: Tabla S5.

Gráficos de puntuación OPLS-DA de muestras de suero. A1 El PP versus las niñas prepúberes. A2 El PP vs. las adolescentes. B1 El CPP vs. niñas prepúberes. B2 El CPP versus las adolescentes. C1 El PT versus las niñas prepúberes. C2 El PT vs. las adolescentes. El número de muestras de niñas prepúberes, adolescentes, PP, CPP y PT fueron 36, 28, 146, 30 y 40, respectivamente. PPB: prepúber; AD: adolescente

Para aclarar la patogénesis respectiva de CPP y PT y diferenciar las dos clasificaciones del metaboloma sérico, se comparó el perfil metabólico sérico de las niñas CPP o PT con el de las niñas prepúberes y adolescentes, respectivamente. El modelo OPLS-DA reveló las diferencias metabólicas obvias entre CPP y niñas prepúberes o adolescentes (Fig. 2B1, B2 y archivo adicional 1: Tabla S4) y entre PT y niñas prepúberes o adolescentes (Fig. 2C1, C2 y archivo adicional 1: Tabla S4), aunque no se observó una separación obvia en los gráficos de puntuación PCA correspondientes (archivo adicional 1: Figuras S4C y S4D). Los resultados fueron confirmados por las pruebas de permutación (archivo adicional 1: Figura S5 y Tabla S4). Según los criterios de selección, se seleccionaron 23 metabolitos como biomarcadores potenciales de CPP en comparación con niñas y adolescentes prepúberes, y se descartaron 25 metabolitos como biomarcadores potenciales de PT en comparación con niñas y adolescentes prepúberes, como se demuestra en la Tabla 2. Entre ellos, el formiato, el etanol y el 3-hidroxibutirato aumentaron significativamente en CPP y PT (Tabla 2).

Los biomarcadores potenciales de las niñas PP, CPP y PT se superponen parcialmente (Fig. 3A), lo cual es comprensible debido a sus características metabólicas similares. Se realizó un análisis comparativo para obtener sus biomarcadores específicos individuales. Los resultados indicaron que PP compartía los biomarcadores potenciales con CPP o PT, y once biomarcadores potenciales, incluidos glutamina, α y β-glucosa, dihidrotimina, metionina, hipoxantina, isobutirato, creatinina, valina, leucina y fenilalanina, están especificados para CPP. y ocho biomarcadores potenciales, incluidos 1-metilhistidina, mioinositol, N, N-dimetilglicina, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), glicerol, ornitina, asparagina y glicina, se especifican en PT (Fig. 3B). Se utilizó un análisis exploratorio de curva ROC basado en bosque aleatorio para evaluar la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores específicos de las enfermedades (Fig. 4A). El AUC entre CPP y niñas prepúberes varió dependiendo de las combinaciones de los once biomarcadores específicos, oscilando entre 0,66 y 0,73, y alcanzó 0,721 (IC del 95%: 0,553-0,874) cuando se integraron los once biomarcadores específicos (Fig. 4A1), mientras que el El AUC entre CPP y las adolescentes prepúberes integradas fue de 0,646 (IC del 95 %: 0,526-0,757) en la combinación de los once biomarcadores específicos (Fig. 4A2). Los biomarcadores específicos del PT presentan una mayor sensibilidad. El AUC entre PT y niñas prepúberes fue de 0,97 a 0,98 y alcanzó 0,972 (IC del 95 %: 0,904 a 1) en la combinación de los ocho biomarcadores específicos (Fig. 4A3). Y alcanzó 0,822 (IC 95%: 0,698–0,92) entre PT y adolescentes prepúberes integradas cuando se aplicaron los ocho biomarcadores específicos (Fig. 4A4). Estos resultados indicaron la sensibilidad y especificidad favorables de los biomarcadores específicos de CPP y PT.

Los posibles biomarcadores de PP, PT y CPP. A Los gráficos de Venn de los biomarcadores potenciales en PP, PT y CPP. B El gráfico bipartito de los biomarcadores potenciales en PP, PT y CPP

Un análisis exploratorio de la curva ROC (A) y los modelos de validación PLS-DA (B) basados en los biomarcadores específicos. Análisis de la curva ROC para el poder predictivo de biomarcadores específicos de CPP para distinguir CPP de niñas prepúberes (A1) y para distinguir CPP de niñas adolescentes prepúberes integradas (A2). Análisis de curva ROC para el poder predictivo de biomarcadores específicos de PT para distinguir PT de niñas prepúberes (A3) y para distinguir PT de niñas adolescentes prepúberes integradas (A4). Los modelos de validación se construyeron para clasificar entre CPP y niñas prepúberes (B1), entre CPP y adolescentes prepúberes integradas (B2), entre PT y niñas prepúberes (B3), entre PT y adolescentes prepúberes integradas (B4). El número de muestras de niñas prepúberes, adolescentes, CPP y PT fueron 36, 28, 30 y 40, respectivamente. PPB: prepúber; AD: adolescente

Para verificar aún más la superioridad de los biomarcadores específicos de la enfermedad en la clasificación de las niñas sanas, los modelos PLS-DA se reconstruyeron con los biomarcadores específicos como variables (Fig. 4B y archivo adicional 1: Tabla S4). El gráfico de puntuación mostró una distinción clara entre CPP y niñas prepúberes (Fig. 4B1), y CPP se pudo distinguir claramente de niñas prepúberes y adolescentes con un excelente poder predictivo y explicativo (Fig. 4B2 y archivo adicional 1: Tabla S4). Se obtuvo un resultado similar en PT (Fig. 4B3, B4 y archivo adicional 1: Tabla S4).

Para obtener información sobre los trastornos metabólicos de CPP y PT, las vías metabólicas se enriquecieron en función de los biomarcadores potenciales a través de la base de datos en línea MetaboAnalyst 5.0, y el valor de impacto se utilizó para evaluar las vías cruciales involucradas en la aparición de enfermedades. Con base en el criterio de impacto de la vía > 0,1 y p < 0,05, se seleccionaron seis vías metabólicas perturbadas del CPP, incluida la biosíntesis de aminoacil-ARNt, la biosíntesis de valina, leucina e isoleucina, la biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano, el metabolismo de la fenilalanina y el metabolismo del butanoato. y metabolismo de histidina (archivo adicional 1: Figura S6A), mientras que siete vías metabólicas estaban significativamente alteradas en PT, incluido el metabolismo de butanoato, la síntesis y degradación de cuerpos cetónicos, el metabolismo de glioxilato y dicarboxilato, el metabolismo de glicina, serina y treonina, el metabolismo de glicerolípidos. Metabolismo de histidina y biosíntesis de aminoacil-ARNt (archivo adicional 1: Figura S6B). Además, para comprender mejor el proceso de las enfermedades, se construyó la red metabólica central de CPP y PT para explicar su patogénesis individual en función de los biomarcadores potenciales mediante la integración de la base de datos de KEGG y HMDB. Los vínculos entre la iniciación y el metabolismo del eje hipotalámico-pituitario-gonadal-suprarrenal (HPGA) (incluida la biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano, el metabolismo de la glicina, la serina y la treonina, la glucólisis/gluconeogénesis, el metabolismo de la alanina, el aspartato y el glutamato, el metabolismo de las pirimidinas, los aminoacil- La biosíntesis de ARNt y el metabolismo de piruvato y butanoato) se mostraron principalmente en la red metabólica central de CPP (Fig. 5A). Las interconexiones de las vías metabólicas, incluido el metabolismo de glicerolípidos, el metabolismo de galactosa, el metabolismo de aminoácidos, el metabolismo de piruvato, el metabolismo de butanoato y el metabolismo de pirimidina, se mostraron principalmente en la red metabólica central de PT (Fig. 5B).

La red metabólica central de CPP (A) y PT (B). (HPG: hipotalámico-pituitario-gonadal; HPA: hipotálamo-pituitario-suprarrenal; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; ACTH: hormona adrenocorticotrópica; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante del folículo; DHEAS: dehidroepiandrosterona sulfato; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad).

Para comprender los efectos latentes de los PFC en la aparición de PP, se analizaron los PFC séricos en las niñas PT y CPP. Los resultados detallados de la detección de PFC se muestran en el archivo adicional 1: Tabla S6, que muestra la efectividad del método de detección y la estabilidad del instrumento. Los niveles de PFHPA y PFHA fueron estadísticamente diferentes entre los grupos CPP y PT (p <0,05), y los otros nueve PFC no tuvieron diferencias estadísticas (archivo adicional 1: Tabla S7).

El análisis de correlación de Spearman mostró fuertes correlaciones positivas entre los PFC en las niñas del CPP. El estradiol se correlacionó positivamente con PFBA, TSH y FSH. La prolactina se correlacionó negativamente con PFBS y VD (Fig. 6a1 y archivo adicional 2: Tabla S8). En PT, también se observaron fuertes asociaciones positivas entre los PFC, y la prolactina se correlacionó positivamente con PFDUnDA, PFDA y PFNA. VD se correlacionó positivamente con PFDA y PFNA, y negativamente con PFBA (Fig. 6a2 y archivo adicional 2: Tabla S9).

Gráfico de visualización de la asociación de fenotipo clínico-PFC-características metabólicas. Un análisis de correlación de Spearman de las PFC y los fenotipos clínicos en las niñas CPP (a1) y PT (a2), el rojo y el azul representan una correlación positiva y negativa, respectivamente (observado: solo los valores de correlación que cumplen con p < 0,05 se presentan en el mapa de calor) . B Asociaciones módulo-rasgo de CPP (b1) y PT (b2), donde cada fila corresponde a un módulo eigenmetabolito, columna a un rasgo, respectivamente. Cada celda contiene la correlación correspondiente y el valor p. C Visualización de los metabolitos del módulo de CPP (c1) y PT (c2)

WGCNA es un método de biología de sistemas para comprender los patrones correlacionados entre variables en diferentes muestras y se ha utilizado ampliamente para encontrar grupos o módulos de metabolitos. En este estudio, los metabolitos fueron finalmente divididos en ocho y nueve módulos por WGCNA en CPP y PT, respectivamente, y los diferentes módulos fueron representados por diferentes colores (los metabolitos que no pertenecen a ningún módulo se clasifican como módulos grises) (Adicional archivo 1: Figura S2B). Además, la correlación de módulo a módulo y el análisis de conglomerados se muestran en el archivo adicional 1: Figura S2C.

En el mapa de calor de rasgo de módulo, el módulo controlador se determinó según el criterio |cor| > 0,30 y p < 0,05. En CPP, PFOA, PFNA y PFDA impulsan principalmente MEamarillo, PFDoDA impulsan principalmente MEmarrón, DHEAS y VD impulsan principalmente MEnegro, FT4 impulsan principalmente MErojo, LH y FSH impulsan principalmente MEbrown y la prolactina impulsa principalmente MEazul (Fig. 6b1). En PT, PFOA impulsa principalmente a MEblack, TFHSA impulsa principalmente a MEpink, PFDoDA impulsa principalmente a MEamarillo y PFHpA impulsa principalmente a MEred, DHEAS impulsa principalmente a MEbrown, FSH impulsa principalmente a MEblack, BMISDS y el índice de masa corporal (IMC) impulsa principalmente a MEgreen, FT4 impulsa principalmente a MEpink , la TSH impulsa principalmente el MEturquesa y el estradiol principalmente impulsa el MEamarillo (Fig. 6b2). Los metabolitos de cada módulo se muestran en la Fig. 6C.

En este estudio, los niveles basales de LH y FSH, estradiol, prolactina, testosterona y DHEAS en PT y CPP indicaron que el eje HPG no se activa en las niñas PT pero sí en las niñas CPP, lo que también fue confirmado por el GnRH. prueba de estimulación [30]. Con la activación del eje HPG, el hipotálamo secreta cada vez más gonadotropina GnRH, la hipófisis anterior secreta cada vez más FSH y LH, y las gónadas secretan cada vez más estradiol y testosterona. El nivel más alto de estradiol (aromatizado a partir de la testosterona) en las niñas antes de la pubertad se asocia con una telarquia más temprana y puede afectar y mantener la función cognitiva, regular el comportamiento sexual y la ovulación en el cerebro y regular la función neuronal de orden superior [31, 32]. ]. Behr et al. descubrieron que el PFOA y el PFOS pueden mejorar la actividad del receptor β de estrógeno estimulado por el estradiol, y que el PFOS y el PFBA pueden mejorar la actividad del receptor de andrógenos estimulado por la dihidrotestosterona [33]. En este estudio, el PFBA se correlacionó positivamente con el estradiol, el PFBS se correlacionó negativamente con la prolactina en las niñas con CPP, y el PFUnDA, PFDA y PFNA se correlacionaron positivamente con la prolactina en las niñas con PT, lo que indicó que los PFC causaron principalmente toxicidad para el desarrollo y la reproducción por alterar la homeostasis endocrina del cuerpo, provocando así un desequilibrio en la secreción de hormonas esteroides del cuerpo.

DHEAS es un marcador estable de la actividad androgénica suprarrenal. A nivel biológico, DHEAS tiene efectos sobre el desarrollo del cerebro, la sexualidad, el estado de ánimo y la cognición, las enfermedades cardiovasculares, los accidentes cerebrovasculares y la mortalidad [34]. Estudios longitudinales relevantes muestran que un nivel más alto de DHEAS a la edad de 8 años predice una menarquia temprana y duplica el riesgo de desarrollo del vello púbico en las niñas [35]. En este estudio, el nivel más alto de DHEAS en las niñas CPP puede ser el resultado de una combinación de secreción de adrenalina y secreción gonadal, y además conduce a características sexuales secundarias significativas de las niñas CPP. Por otro lado, el aumento del nivel de DHEAS puede potencialmente proporcionar energía adicional para los costos metabólicos del desarrollo cerebral temprano, y también actúa como cofactor en la promoción de la maduración cortical, lo que conduce a una mayor capacidad de mentalización y toma de perspectiva antes de la aparición. inicio de la maduración reproductiva. Esta conclusión podría estar respaldada por el análisis WGCNA, donde MEamarillo en CPP y MEbrown en PT impulsado por DHEAS mostraron agregación de glucosa. Además, el nivel de glucosa significativamente más alto en las niñas CPP que en las niñas PT también indicó un metabolismo energético más activo en CPP.

Curiosamente, en este estudio, el IMC del CPP fue mayor que el de otros grupos. Los estudios han demostrado que el eje HPG se inicia cuando el cuerpo de las niñas alcanza una determinada masa grasa y/o proteica [36]; por lo tanto, la aparición de CPP puede estar estrechamente relacionada con un IMC alto en las niñas. Es posible que la obesidad o el sobrepeso puedan promover la aparición y el desarrollo de PPC, lo que podría confirmarse con los hallazgos de muchos otros estudiosos [37, 38]. Además, la relación entre los PFC y la VD en CPP y PT indicó que los PFC alteraron parcialmente la osteogénesis [39] y también reveló nuevos impactos potenciales a largo plazo de los PFC en los niños.

La CPP es principalmente un inicio temprano del eje HPGA y el hipotálamo genera un pulso de GnRH que estimula la secreción de gonadotropina hipofisaria. Por lo tanto, la red metabólica central correspondiente refleja principalmente la causa de la activación del eje HPGA y el trastorno metabólico en las niñas CPP. El vínculo entre el fenotipo clínico, las PFC y las características metabólicas en las niñas con CPP indicó que las PFC pueden causar alteraciones de la red metabólica de las niñas con CPP al alterar la homeostasis endocrina y/o afectar directamente las características de los metabolitos.

La tirosina y la fenilalanina son precursoras de las catecolaminas, incluidas la tiramina, la dopamina, la epinefrina y la norepinefrina. Los neurotransmisores y catecolaminas del sistema nervioso simpático, especialmente la norepinefrina, desempeñan un papel importante en la regulación de las neuronas GnRH [40]. Los niveles reducidos de fenilalanina y tirosina en el suero de las niñas CPP indicaron que la biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano estaba alterada, lo que es consistente con los resultados metabolómicos anteriores [5]. La regulación negativa de los niveles de fenilalanina y tirosina puede deberse al mayor consumo de norepinefrina para la activación del eje HPG, lo que resulta en niveles más bajos de sus sustancias precursoras. Tal conclusión podría confirmarse mediante el análisis WGCNA, donde los módulos MEblue y MEturquoise fueron impulsados principalmente por prolactina y DHEAS (Fig. 6b1, c1).

La serina y la glicina están conectadas mediante biosíntesis para proporcionar los precursores sintéticos necesarios de proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Al mismo tiempo, la homeostasis de la serina desempeña un papel vital en el mantenimiento del metabolismo energético del cerebro [41]. La homeostasis de la serina/glicina es esencial para la proliferación de células progenitoras del músculo primario humano y la regeneración eficiente del músculo esquelético [42]. Por lo tanto, la disminución del nivel de serina en las niñas CPP puede ser una de las razones de la alta baja estatura de por vida en los adultos, pero se necesita más investigación para confirmarlo. La creatina es esencial para mantener el crecimiento, el desarrollo y la salud humanos y puede mejorar la salud de la piel y los huesos [R]. La creatinina se seleccionó como biomarcador para predecir la PPC en el estudio de Qi [5] y se consideró como uno de los biomarcadores específicos de la PPC en este estudio. La creatinina está relacionada con la masa muscular, y el nivel más bajo de creatinina sérica observado en las niñas CPP podría ser el resultado del peso excesivo y la relación músculo/grasa relativamente baja causada por la baja actividad física. En MEamarillo y MEazul, la creatina y la creatinina están relacionadas principalmente con aminoácidos y están impulsadas por múltiples PFC (PFOA, PFNA, PFDA), DHEAS y prolactina (Fig. 6b1, c1), lo que indica que la exposición a PFC y/o alteraciones endocrinas Causará una alteración del metabolismo de los aminoácidos, afectando así el crecimiento óseo de las niñas.

Los niveles elevados de α-y β-glucosa y lactosa y la disminución del nivel de hipoxantina en las niñas CPP sugirieron una alteración de la glucólisis/gluconeogénesis (metabolismo energético). PFOA, PFDA y PFNA se correlacionaron positivamente con PFOS y principalmente impulsaron el color amarillo que contiene α- y β-glucosa. Los estudios han demostrado que la acumulación de PFC, especialmente PFOS, contribuye al trastorno del metabolismo de los lípidos y la glucosa en los niños, pero el mecanismo aún se encuentra en la etapa inicial de exploración [12, 44]. En comparación con las adolescentes, las niñas con CPP tenían una sensibilidad a la insulina, un perfil de metabolismo de la glucosa y de los lípidos y una composición corporal más bajos, y la alteración metabólica se mantuvo sin cambios incluso después de 1 año de tratamiento con GnRH [45, 46]. La acumulación de PFC puede ser una razón crucial para la disminución de la sensibilidad a la insulina y el alto nivel de glucosa sérica en las niñas con CPP [47].

El glutamato y el GABA son los principales neurotransmisores excitadores e inhibidores. Sus interacciones con las neuronas GnRH, incluida la regulación del gen GnRH y la expresión de proteínas, la liberación de hormonas y la modulación por el estrógeno, son fundamentales para los cambios apropiados para la edad en la función reproductiva [48]. El glutamato también es crucial para el crecimiento y la reconstrucción ósea [49]. En nuestro estudio, la disminución significativa del nivel de glutamato en las niñas con CPP implica un cambio dinámico en el desarrollo de CPP. Especulamos que el aumento del nivel de glutamato estimuló el eje HPG e indujo CPP en la etapa inicial. Sin embargo, la aparición de CPP suele ir acompañada de un rápido crecimiento en altura y, posteriormente, el glutamato en los huesos y la sangre se consume excesivamente en una determinada etapa de la CPP.

Además, los niveles regulados a la baja de isoleucina, alanina, valina, metionina, histidina y α-cetoisovalerato en las niñas con CPP indicaron una alteración de la biosíntesis de aminoacil-ARNt. La interrupción de la biosíntesis de aminoacil-ARNt respalda aún más nuestra inferencia de que el cuerpo necesita consumir grandes cantidades de aminoácidos durante el período de crecimiento inicial y la etapa de maduración ósea rápida de las niñas con CPP. El nivel significativamente reducido de VD en las niñas CPP indicó además el crecimiento óseo afectado de las niñas CPP. Es posible que la falta de VD afectara la absorción y depósito de calcio en el hueso, afectando así la salud y el crecimiento de los huesos. El equilibrio de la biosíntesis de aminoacil-ARNt está estrechamente relacionado con la salud ósea y su alteración puede provocar disfunción de la síntesis de proteínas de los osteocitos, hipoplasia de la médula ósea y osteoporosis [50]. Esta también puede ser la razón de la baja estatura de las niñas CPP en la edad adulta. Sin embargo, vale la pena investigar y discutir más a fondo si la suplementación adecuada de aminoácidos en la dieta puede mejorar la altura adulta, o si la biosíntesis de aminoacil-ARNt puede convertirse en una vía metabólica terapéutica específica para las niñas con CPP.

Las purinas y pirimidinas contribuyen de manera destacada al desarrollo del sistema nervioso central, pero los mecanismos moleculares exactos aún no están claros [51]. Las niñas PP tienen un mayor riesgo de comportamiento sexual precoz y una mayor prevalencia de trastornos mentales como depresión y ansiedad en la edad adulta [52, 53]. En este estudio, se observaron niveles séricos reducidos de hipoxantina, dihidrotimina y uridina en las niñas con CPP. La dihidrotimina pertenece al MEblack impulsado conjuntamente por PFOA, PFNA, DHEAS, FT4 y VD. Esto sugirió que la alteración de la vía metabólica de las pirimidinas puede ser causada por la acción conjunta del entorno externo y factores internos. Las niñas CPP necesitan avanzar prematuramente en la adaptación a los cambios cognitivos, emocionales y de la pubertad, por lo que la sensación de ansiedad y depresión aumenta significativamente, lo que resulta en un cierto trastorno del metabolismo de las pirimidinas.

El PT no implica el inicio temprano del eje HPGA y mantiene el crecimiento normal de la altura y la maduración de la edad ósea. Su aparición se debe principalmente al agrandamiento de los senos causado por la ingesta de hormonas exógenas. En Qi et al. En el estudio [5], los niveles elevados de succinato y 1-metilhistidina en la orina pueden predecir eficazmente el PT. En este estudio, se descubrió que la mayoría de los aminoácidos estaban regulados positivamente en las niñas PT, incluido el biomarcador específico 1-metilhistidina y el biomarcador potencial succinato. Los aminoácidos no solo son los componentes básicos de las proteínas y un componente indispensable de las células, sino que también desempeñan funciones versátiles en la regulación del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el crecimiento celular por sí mismos o sus derivados. Sus requisitos varían en las distintas etapas del crecimiento y desarrollo de los niños [54, 55]. Los estudios han demostrado que la suplementación con arginina y ornitina puede promover la secreción de la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento insulínico-1 [56]. Especulamos que las dietas nutricionales promueven el alto nivel de aminoácidos en las niñas PT para proporcionar energía para el crecimiento y desarrollo. Pero la razón más relevante puede ser que la exposición a los PFC altera el metabolismo de los aminoácidos del cuerpo, la homeostasis endocrina y el nivel de vitaminas, lo que afectará la salud ósea y el crecimiento de la niña.

En este estudio, los metabolitos de la vía metabólica de los glicerolípidos y de la vía metabólica de la galactosa, incluyendo N,N-dimetilglicina, etanolamina, glicerol, dihidrotimina y mioinositol, estaban regulados positivamente en las niñas PT. Los estudios han demostrado que la disfunción tiroidea afectará el metabolismo del glicerol y la vía de gluconeogénesis del cuerpo [57, 58]. En este estudio, FT4 y TFHSA impulsan principalmente MEpink que contiene glicerol, y PFHpA impulsa principalmente MEred que contiene lipoproteínas de baja densidad, mioinositol, fosfocolina y glicerofosforicolina, lo que sugiere que la exposición a PFC y el alto nivel de FT4 pueden ser la razón principal que contribuyó a la Trastorno del metabolismo de los glicerolípidos séricos y del metabolismo de la galactosa en PT. Sin embargo, este estudio no puede probar directamente la relación causal entre el nivel elevado de FT4 y la exposición a PFC en PT.

Curiosamente, la tendencia desordenada del metabolismo del piruvato y del metabolismo del butirato se mantuvo casi constante entre CPP y PT (Fig. 5), lo que indica que el metabolismo del piruvato y el trastorno del metabolismo del butirato son posiblemente un fenómeno común de PP. En otras palabras, los niveles simultáneamente elevados de formiato sérico, etanol y 3-hidroxibutirato pueden servir como indicadores de diagnóstico temprano para CPP y PT, es decir, pubertad precoz en las niñas, pero aún es necesario determinar más la estratificación de PP en función de la biomarcadores séricos específicos. El etanol puede actuar sobre la remodelación ósea, incluida la apoptosis de los osteocitos [59, 60]. Un nivel elevado de 3-hidroxibutirato inhibirá la diferenciación y el crecimiento de (pre)condrocitos [61] y participará en el proceso de osteoporosis [62]. Existe una fuerte correlación entre PFOA y PFNA en CPP y PT. El etanol y el 3-hidroxibutirato pertenecen a MEred, que fueron impulsados conjuntamente por PFNA y FT4 en CPP. En PT, el etanol y el 3-hidroxibutirato pertenecen al MEblack, que fueron impulsados conjuntamente por PFOA y FT4. Se sugiere que la exposición a PFC y/o las fluctuaciones en el nivel de FT4 conducirán a niveles elevados de etanol y 3-hidroxibutirato en PP y, por lo tanto, afectarán el crecimiento y desarrollo óseo, pero se necesita más evidencia para probar este punto.

Cabe señalar que este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, los resultados se obtuvieron de una cohorte de tamaño de muestra más pequeño, y las mediciones en una cohorte ampliada son necesarias para validar los biomarcadores específicos de la enfermedad y determinar su universalidad. En segundo lugar, los informes clínicos han revelado las diferencias de la PP relacionadas con el género no sólo en los síntomas sino también en la fisiopatología. Por lo tanto, los hallazgos actuales no podrían extenderse naturalmente a los niños, y se necesitan más estudios sobre las características metabólicas específicas del sexo de la PP para comprender de manera integral los mecanismos patogénicos subyacentes de la PP. Finalmente, el mecanismo detallado de cómo los PFC conducen al desequilibrio de la homeostasis endocrina aún no está claro y necesita más estudios.

En resumen, con base en los análisis de metabolismo cruzado, nuestro estudio mostró que el formato, el etanol y el 3-hidroxibutirato pueden servir como indicadores de diagnóstico tempranos para CPP y PT, es decir, pubertad precoz en niñas, y once biomarcadores específicos de CPP y ocho biomarcadores específicos de PT en suero mostraron buena sensibilidad, lo que puede facilitar el diagnóstico de clasificación de niñas con CPP y PT. El vínculo entre el fenotipo clínico, los PFC y las características metabólicas en CPP y PT mediante el método WGCNA reveló que la exposición a PFC está asociada con un desequilibrio de la homeostasis endocrina en las niñas CPP y PT y, por lo tanto, impulsa directa o indirectamente cambios metabólicos y forma perturbaciones de la red metabólica general. . Estos hallazgos proporcionarán un enfoque potencial de diagnóstico y estratificación para el diagnóstico clínico de la pubertad precoz en las niñas y también aumentarán la conciencia social de que reducir la exposición a los compuestos PFC puede ser una estrategia importante para prevenir la aparición y el desarrollo de la pubertad precoz en las niñas.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Espectro de hidrógeno de resonancia magnética nuclear unidimensional

Área bajo la curva ROC

Índice de masa corporal

Puntuación de desviación estándar del índice de masa corporal

Intervalo de confianza

Sulfato de dehidroepiandrosterona

Hormona estimulante del folículo

tiroxina libre

Hormona liberadora de gonadotropina

Base de datos del metaboloma humano

Hipotálamo-hipófisis-gonadal

Hipotálamo-hipófisis-gonadal-suprarrenal

Enciclopedia de genes y genomas de Kioto

Hormona luteinizante

Módulo de metabolitos propios

Resonancia magnética nuclear

Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales

valor p después de la corrección de edad

Análisis de componentes principales

Ácido perfluoro-n-butanoico

Perfluoro-1-butanosulfonato de potasio

Compuestos perfluorados

Ácido perfluoro-n-decanoico

Ácido perfluoro-n-dodecanoico

Ácido perfluoro-n-hexanoico

Ácido perfluoro-n-heptanoico

Ácido perfluoro-n-nonanoico

Ácido perfluoro-n-octanoico

Perfluoro-1-octanosulfonato de potasio

Ácido perfluoro-n-undecanoico

Característica Operativa del Receptor

Perfluoro-1-hexanosulfonato de potasio

Matriz de superposición topológica

Hormona estimulante de la tiroides

25-hidroxivitamina D

Importancia variable para la proyección

Lipoproteína de muy baja densidad

Análisis de redes de coexpresión de genes ponderados.

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No aplica.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nos. 82072015 y 82103859), la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia China de Fujian (No. 2022J01062), el Proyecto de Guía de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia China de Fujian (No. . 2019D010), y los Proyectos de Cultivo de Talento para Jóvenes y de Mediana Edad de la Provincia China de Fujian (Nº 2019-ZQNB-31).

Jinxia Wu y Jing Chen han contribuido igualmente a este trabajo.

Departamento de Ciencias Electrónicas, Laboratorio Provincial Clave de Plasma y Resonancia Magnética de la Provincia de Fujian, Universidad de Xiamen, Distrito de Siming, 422 Siming South Road, Xiamen, 361005, Fujian, China

Jinxia Wu, Yajie Chang, Guiping Shen y Jianghua Feng

Departamento de Salud Infantil, Hospital de Mujeres y Niños, Facultad de Medicina, Universidad de Xiamen, Xiamen, 361003, Fujian, China

Jing Chen, Rong Huang y Yanyan Lin

Departamento de Pediatría, Primer Hospital Afiliado de Bengbu Medical College, Anhui, Bengbu, 233000, China

Hong Wei Zhu

Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-Sen, Laboratorio Estatal Clave de Oncología en el Sur de China, Guangzhou, 510060, Guangdong, China

Lin Che

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JXW, JC y GPS diseñaron el estudio, analizaron e interpretaron los datos. JXW, LC y YJC realizaron los experimentos analíticos. JXW escribió el primer borrador del manuscrito. JHF y HWZ supervisaron el análisis estadístico y los experimentos. JC, YJC, RH y YYL organizaron la recolección de muestras. GPS, JHF, RH e YYL contribuyeron a la conceptualización del estudio y la revisión del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final

Correspondencia a Guiping Shen.

Este estudio se realizó bajo la guía de la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores, y el procedimiento fue aprobado por los Comités de Ética Humana del Hospital de Mujeres y Niños (KY-2016002) de la Universidad de Xiamen. Todas las familias de las niñas fueron informadas de los objetivos del estudio y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de todas las niñas.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Tabla S1. Procedimiento de elución de movilidad analítica LC-MS/MS. Tabla S2. Tiempo de retención, transiciones y condiciones MS/MS de los analitos. Tabla S3. Los metabolitos identificados a partir de los espectros de 1H-NMR de las muestras de suero de las niñas. Tabla S4. Resumen de los parámetros de calidad del análisis estadístico multivariado. Tabla S5. Los posibles biomarcadores en suero de PP. Tabla S6. Rango lineal, coeficiente de correlación, LOD y recuperación de PFC (n = 5). Cuadro S7. Concentración y análisis estadístico de PFC séricos en los grupos CPP y PT. Figura S1. Preparación de muestras y procedimiento de detección de PFC séricos. Figura S2. Diagrama de visualización relacionado con WGCNA. Figura S3. Espectros medios de 1H-NMR del suero de niñas prepúberes, PP, PT, CPP y adolescentes. Figura S4. Gráficos de puntuación PCA de muestras de suero. Figura S5. Análisis de prueba de permutación para probar el sobreajuste del modelo OPLS-DA. Figura S6. El análisis de enriquecimiento de rutas de CPP (A) y PT (B) se basa en los biomarcadores potenciales a través de MetaboAnalyst 5.0.

Cuadro S8. Análisis de correlación de Spearman entre el fenotipo clínico y las PFC en niñas con CPP. Tabla S9. Análisis de correlación de Spearman entre el fenotipo clínico y las PFC en niñas PT.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Wu, J., Chen, J., Huang, R. et al. Características metabólicas y patogénesis de la pubertad precoz en niñas: el papel de los compuestos perfluorados. BMC Med 21, 323 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-03032-0

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Recibido: 19 de febrero de 2023

Aceptado: 15 de agosto de 2023

Publicado: 25 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-03032-0

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