Organoides de piel obtenidos mediante bioingeniería: del desarrollo a las aplicaciones

Investigación médica militar volumen 10, número de artículo: 40 (2023) Citar este artículo

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En los últimos años se han logrado avances significativos en el desarrollo de organoides cutáneos altamente sofisticados. Estos organoides, que sirven como modelos tridimensionales que imitan la piel humana, han evolucionado hasta convertirse en estructuras complejas y son cada vez más reconocidos como alternativas efectivas a los modelos culturales tradicionales y la piel humana debido a su capacidad para superar las limitaciones de los sistemas bidimensionales y las preocupaciones éticas. La plasticidad inherente de los organoides de la piel permite su construcción en modelos fisiológicos y patológicos, lo que permite el estudio del desarrollo de la piel y los cambios dinámicos. Esta revisión proporciona una descripción general del trabajo fundamental en la progresión desde la epidermis en capas tridimensionales hasta los organoides cutáneos similares a quistes con apéndices. Además, destaca los últimos avances en la construcción de organoides facilitados por técnicas de ingeniería de última generación, como la impresión 3D y dispositivos de microfluidos. La revisión también resume y analiza las diversas aplicaciones de los organoides de la piel en biología del desarrollo, modelado de enfermedades, medicina regenerativa y medicina personalizada, al tiempo que considera sus perspectivas y limitaciones.

La piel, al ser el órgano más grande del cuerpo, realiza una variedad de funciones, que incluyen protección, sensación y termorregulación. Consta de tres capas rodeadas por una membrana: epidermis, dermis e hipodermis. La epidermis está formada por queratinocitos estrechamente interconectados que producen un estrato córneo para resistir los factores ambientales. La dermis es una estructura compleja que alberga mecanorreceptores, nervios sensoriales, vasos sanguíneos, glándulas sudoríparas, folículos pilosos, así como una abundante matriz extracelular y fibroblastos. La hipodermis contiene tejido adiposo subcutáneo, que almacena energía y factores de crecimiento [1, 2]. La piel también alberga un sistema inmunológico robusto, que incluye células de Langerhans en la epidermis, células dendríticas en la dermis como parte del sistema inmunológico innato y leucocitos periféricos reclutados durante la resistencia a las infecciones [3].

El concepto de organoides ha evolucionado junto con los avances en campos relacionados. En términos generales, los organoides son cultivos tridimensionales (3D) derivados de células madre pluripotentes, células madre fetales o células madre adultas. En un sentido más amplio, los organoides se refieren a cultivos de células en 3D que pueden imitar características específicas de órganos o tejidos del cuerpo humano. En nuestra revisión, esta definición más amplia abarca los conceptos de "esferoide o agregado celular", "piel reconstruida en 3D" y "estructura de la piel diseñada por bioingeniería". Los organoides de la piel discutidos en esta revisión son construcciones de tejido 3D in vitro que comprenden varios tipos de células y exhiben competencia morfológica y funcional como sustitutos de la piel.

La idea de un sistema de cultivo de piel como sustituto in vitro se propuso por primera vez en 1975. Rheinwatd et al. [4] fueron pioneros en el desarrollo de una estrategia autoorganizada para generar epitelio escamoso, que implicó el cocultivo en serie de queratocitos humanos primarios y fibroblastos de ratón irradiados. Este avance allanó el camino para el cultivo in vitro de tejido cutáneo autoorganizado. En 1989, se introdujo una estrategia de alimentación de fibroblastos para garantizar un asentamiento estable y la expansión de los queratinocitos [5]. Posteriormente, las células madre embrionarias (ESC) y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se utilizaron sucesivamente como herramientas poderosas y eficientes para estudiar la organogénesis de la piel in vitro. A finales de la década de 2000 y principios de la de 2010, se desarrollaron equivalentes epidérmicos estratificados autoorganizados en 3D derivados de ESC e iPSC, lo que representa un hito importante en el campo de los organoides de la piel [6,7,8,9,10]. Esto marcó un gran avance, al establecer los organoides de la piel como potentes herramientas para el cultivo de piel in vitro. En 2020, Lee et al. [11] informaron sobre la construcción de un sistema cutáneo autoorganizado in vitro casi completo diferenciado de las iPSC, formando un organoide cutáneo jerárquico que recapituló muchas estructuras de apéndices, incluidos los folículos pilosos. Casi simultáneamente, se desarrollaron organoides que contienen glándulas sebáceas o sudoríparas derivadas de células de tejido epitelial reprogramadas, lo que demuestra la integración de apéndices en un sistema de generación de piel madura [12, 13] (Fig. 1a).

Hitos y hoja de ruta técnica de la generación de organoides cutáneos. a Desde el establecimiento del primer organoide de la piel por Rheinwald y Green en 1975, se han logrado avances significativos en la generación de organoides de la piel, marcando varios hitos en este campo. b El protocolo convencional para generar organoides de la piel implica utilizar la capacidad de autoorganización de diferentes poblaciones de células. Estas células pueden provenir de tejido cutáneo sano, tejidos con enfermedades hereditarias o tumores. Además, las células madre pluripotentes humanas (hPSC) han surgido como otra fuente celular tras el desarrollo de protocolos de diferenciación. También se considera la vascularización mediante la incorporación de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). c Sin embargo, la generación de células específicas de la piel a partir de hPSC sigue siendo un desafío. En 2011, el grupo de Christiano abordó con éxito la cuestión de la obtención de queratinocitos a partir de hPSC. d El cultivo de células madre somáticas es otro enfoque prometedor. Fuchs y cols. separaron células Blimp1+ del tejido de la piel y construyeron con éxito organoides de glándulas sebáceas a través de un cultivo 3D de 12 días in vitro. e En 2020, Lee et al. publicaron su trabajo sobre la generación de organoides de la piel enteramente a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Estas estructuras parecidas a quistes están bien estratificadas y contienen ricos apéndices. Célula madre pluripotente inducida por iPSC, célula madre embrionaria humana hESC, célula madre pluripotente humana hPSC, ectodisplasina A EDA, ácido retinoico RA, proteína morfogénica ósea 4 BMP4, queratina KRT, proteína tumoral TP63 p63, medio esencial 8 E8, maduración inducida por linfocitos Blimp1 B proteína 1, factor de crecimiento de fibroblastos básico bFGF, medio E6SFB E6 + SB431542 + bFGF + BMP4, medio E6LF E6 + LDN + bFGF, medio maduro organoide OMM

Los organoides de la piel son muy prometedores para el estudio de la organogénesis, las pruebas de fármacos y la medicina regenerativa. Sin embargo, existen desafíos relacionados con aspectos científicos y éticos que deben abordarse. Estos incluyen la falta de tipos de células clave y la incapacidad de replicar completamente la compleja estructura de la piel nativa. Además, la larga duración requerida para la diferenciación y maduración dificulta su aplicación en necesidades urgentes de los pacientes. Además, el tamaño y la vida útil limitados de los organoides restringen su aplicación y accesibilidad más amplias. En esta revisión, nuestro objetivo es proporcionar un resumen completo de los estudios existentes sobre organoides de la piel, que cubren temas como métodos de cultivo, técnicas de maduración, aplicaciones y limitaciones. Creemos que los avances en los métodos de ingeniería y una comprensión más profunda de los procesos de diferenciación de la piel acelerarán el desarrollo de organoides cutáneos más robustos y funcionales [14].

La epidermis, un epitelio estratificado, consta de dos tipos de células principales: la capa basal que contiene células madre epidérmicas y la capa superficial compuesta de queratinocitos especializados. Las células madre epidérmicas son responsables de la regeneración continua de la epidermis, que ocurre cada 40 a 56 días, a medida que proliferan [15]. A medida que estas células proliferativas se mueven hacia afuera, se diferencian y forman capas distintas en la epidermis, incluidas las capas espinosa, granular y cornificada [16]. Estudios recientes han revelado la presencia de poblaciones heterogéneas de células madre epidérmicas, lo que cuestiona la noción de que una sola población es la única responsable de mantener la plasticidad y la homeostasis de la piel [17].

Durante el desarrollo embrionario, la epidermis se origina a partir del ectodermo superficial, que se caracteriza por la expresión de queratina 8 (KRT8) y KRT18 después de la neurulación. La vía de señalización Wnt desempeña un papel dominante en la dirección de las células ectodérmicas hacia un destino epidérmico al inhibir la respuesta a los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). Esta inhibición promueve la expresión de proteínas morfogenéticas óseas (BMP), que a su vez inician el proceso de diferenciación que conduce a la formación epidérmica [18]. Al igual que las células de la capa basal de la epidermis, los marcadores característicos como KRT5 y KRT14 están regulados positivamente, mientras que KRT8 y KRT18 están regulados negativamente [19]. A medida que las células progenitoras de queratinocitos se comprometen con la diferenciación terminal, migran a la capa basal superior y expresan KRT10. Por encima de esta capa, se forman la capa granular y la capa cornificada, marcadas por la presencia de filagrina y loricrina [20]. La membrana basal proporciona soporte estructural a las células epidérmicas basales y también desempeña un papel crucial en las vías de señalización que determinan el destino y la función celular [21]. Los melanocitos, responsables de la pigmentación de la piel, se encuentran en la capa basal y se originan a partir de células de la cresta neural [22].

La dermis, situada debajo de la membrana basal de la epidermis, es una capa de tejido conectivo que proporciona soporte a la epidermis y los apéndices de la piel. Se caracteriza por una rica matriz extracelular y contiene vasos sanguíneos, linfáticos, nervios, adipocitos y células inmunitarias [23]. La dermis se divide en dos capas distintas: la dermis reticular y la dermis papilar. La dermis papilar, con mayor actividad enzimática y densidad de fibroblastos, juega un papel crucial en la formación de los folículos pilosos. Por otro lado, la dermis reticular, situada en la región inferior, facilita la reparación dérmica inicial y recluta células de la capa anterior [24].

La dermis se origina a partir de tres fuentes mesenquimales distintas. La cresta neural contribuye al desarrollo de la dermis de la cara y el cuello, mientras que el mesodermo de la placa lateral es responsable de la dermis de las extremidades y la pared del cuerpo. El mesodermo paraxial da lugar a la dermis en la espalda [2]. Los fibroblastos de toda la dermis expresan altos niveles de receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRα) y PDGFRβ, que participan en la regulación del ensamblaje de fibrillas de colágeno [25]. Curiosamente, los marcadores de fibroblastos específicos pueden variar según la especie. En la piel humana, SFRP2/DPP4 y FMO1/LSP1 se utilizan para definir las principales poblaciones de fibroblastos, mientras que el grupo de Watt ha identificado marcadores para los fibroblastos de papila dérmica murina (CRABP1), papilar (DPP4/CD26) y reticular (PDPN, SCA1/ATXN1). [24, 26, 27].

La hipodermis, situada debajo de la dermis reticular, está formada por tejido conectivo laxo. El espesor del tejido adiposo subcutáneo varía según la ubicación del cuerpo, el sexo y el estado nutricional. Además de su función de aislamiento térmico y almacenamiento de energía, los adipocitos contribuyen al ciclo regenerativo de los folículos pilosos al secretar varios factores, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) [28, 29].

Los apéndices de la piel abarcan la unidad pilosebácea, las glándulas sudoríparas y las uñas. La unidad pilosebácea está formada por el tallo del pelo, el folículo piloso, la glándula sebácea y el músculo erector del pelo. El tallo del cabello exhibe una estructura intrincada y patrones diversos, que distinguen la barba, el cabello y el lanugo entre sí [30,31,32]. El desarrollo del tallo piloso implica múltiples poblaciones de células madre y vías de señalización. Las células madre del folículo piloso ectodérmico (HFSC) dan lugar a la glándula sebácea y a la glándula apocrina, mientras que las células derivadas del mesodermo se desarrollan en la papila dérmica folicular y la vaina de tejido conectivo. Los progenitores de melanocitos derivados de la cresta neural generan la unidad pigmentaria ubicada cerca de la papila dérmica [33]. La vía Wnt/β-catenina desempeña un papel en las decisiones sobre la actividad y el destino celular de las células madre de la piel. La señalización Wnt asimétrica conduce a la formación de la médula pilosa (marcada por KRT75), la vaina de la raíz interna (marcada por KRT71), la vaina de la raíz externa (marcada por KRT5) y el bulto [34]. En ausencia de β-catenina, la diferenciación termina en la epidermis en lugar de en los queratinocitos foliculares [35]. El factor de crecimiento transformante paracrino β (TGF-β) activa SMAD2/3 para contrarrestar la señal inhibidora de BMP. Las HFSC expresan el gen diana Tmeff1 para reducir los umbrales de BMP [36].

La señalización mesenquimal-epitelial regula el patrón epidérmico y la morfogénesis de los apéndices de la piel [37]. Las glándulas sudoríparas ecrinas expresan K7, K9 y el antígeno carcinoembrionario (CEA), y el CEA se expresa exclusivamente en las glándulas sudoríparas que se encuentran en la piel normal [38]. Blimp1 desempeña un papel crucial en las células progenitoras de las glándulas sudoríparas, y la pérdida de Blimp1 estimula c-myc, lo que mejora la actividad de las células madre abultadas [39]. La especificación de las glándulas sudoríparas se produce a través de BMP derivadas del mesenquimatoso y factores de crecimiento de fibroblastos, que envían señales a las yemas epiteliales y suprimen la producción de Sonic hedgehog (SHH) derivada del epitelio. Por el contrario, la SHH mesenquimatosa supera la producción de BMP en los folículos pilosos, lo que lleva a su especificación [40].

La identidad específica de las células que constituyen el nicho cutáneo responsable de la homeostasis y la regeneración de la piel sigue siendo poco conocida. Por lo tanto, es crucial realizar más investigaciones sobre la interacción y comunicación entre diferentes linajes celulares para avanzar en el desarrollo de modelos organoides de piel. Además, la piel presenta variaciones en todo el cuerpo en cuanto a grosor, textura y presencia de diferentes estructuras. Ciertas zonas de la piel, como las palmas y las plantas, tienen una epidermis más gruesa y carecen de unidad pilosebácea, pero albergan numerosas glándulas sudoríparas [2]. Por lo tanto, la capacidad de los organoides de la piel para regenerar múltiples tipos de piel in vitro es esencial para adaptarse a las diversas características de la piel en distintas regiones.

Los análogos de piel in vitro en 3D tienen la capacidad de replicar fielmente la estructura completa y la composición celular de la piel nativa, incluidas la epidermis, la dermis y los apéndices de la piel, superando la precisión y fidelidad de los modelos 2D convencionales [41, 42] (Fig. 1b). . En 2011, Itoh et al. [9] generaron con éxito equivalentes de piel en 3D sembrando queratinocitos derivados de iPSC en una matriz que contenía fibroblastos humanos normales (Fig. 1c). La diferenciación de iPSC en queratinocitos se logró utilizando RA y BMP4. La AR promovió la diferenciación epitelial, mientras que BMP4 impidió la diferenciación neural [43]. Los organoides resultantes exhibieron estratificación de queratinocitos iPSC y se parecían mucho a las capas complejas de la epidermis nativa [44]. Posteriormente, los fibroblastos aislados de tejido humano normal fueron reemplazados por fibroblastos derivados de iPSC, lo que llevó a la generación de organoides puramente derivados de iPSC [10]. Kim y cols. [20, 45, 46] siguieron un enfoque similar en la construcción de organoides de la piel. Generaron líneas iPSC a partir de células mononucleares de sangre de cordón umbilical homocigotas HLA y células mononucleares de sangre periférica. Su método ofreció ventajas para superar el rechazo inmunológico y mostró un gran potencial para uso clínico. Además, introdujeron EGF durante la diferenciación de queratinocitos para estimular la proliferación y diferenciación [47]. El equipo trasplantó con éxito sus organoides a ratones inmunodeficientes, curando eficazmente las lesiones cutáneas.

Las técnicas de ingeniería han demostrado ser eficaces para restaurar la compleja estructura de la piel humana. Blackstone et al. [48] ​​utilizaron la impresión 3D para recrear estructuras en forma de crestas rete, lo que resultó en una mejora significativa en la formación de la membrana basal y promovió la proliferación y diferenciación epidérmica. Los melanocitos, responsables de la fotoprotección y la termorregulación de la piel, normalmente se encuentran en la capa basal de la epidermis en la unión con la dermis [49]. La adición de melanocitos derivados de iPSC a equivalentes de piel ha aumentado la complejidad de los modelos de piel in vitro [50]. Supp et al. [51] demostraron que dichos modelos de piel poseen capacidades fotoprotectoras, lo que reduce el daño causado por el daño al ADN inducido por los rayos UV.

La funcionalidad y las aplicaciones clínicas de los organoides de la piel se han visto significativamente limitadas por la ausencia de apéndices cutáneos. Por lo tanto, la regeneración de tejido cutáneo diseñado que contiene apéndices es crucial para el desarrollo de sustitutos de la piel humana y los avances en la medicina regenerativa. Un enfoque común para lograr la formación de folículos pilosos humanos in vitro implica combinar células de la papila dérmica con componentes epiteliales. Las células aisladas de la papila dérmica humana pueden recuperar parcialmente su capacidad inductiva cuando se cultivan como esferoides, lo que lleva a la inducción de la neogénesis del folículo piloso humano [52]. Kalabusheva et al. [53] establecieron dos modelos de germen de folículos pilosos utilizando células de la papila dérmica humana y queratinocitos. Descubrieron que la mezcla de estos dos tipos de células como agregados representa mejor las interacciones entre las células y su nicho circundante durante la reconstrucción del folículo piloso en comparación con simplemente recubrir las células de la papila dérmica con queratinocitos. Los investigadores estudiaron los efectos de varios factores solubles y componentes de la matriz extracelular en los organoides e identificaron el ácido hialurónico (HA) como un factor estimulante que aumentaba significativamente la proliferación y el tamaño de los agregados. En un estudio similar, la adición de células madre de folículos pilosos y fibroína de seda al sistema de cultivo creó un microambiente más complejo [54]. Los organoides exhibieron niveles reducidos de señales de BMP y expresión regulada al alza del gen de β-catenina, que son cruciales para la función de las células de la papila dérmica, la diferenciación de los folículos pilosos y el mantenimiento del ciclo del cabello [35, 55]. El modelo también demostró patrones de expresión genética similares a los observados in vivo, lo que indica su parecido con la fase anágena temprana del desarrollo del folículo piloso. Ambos estudios construyeron agregados celulares in vitro sin trasplantarlos a modelos animales para validar su funcionalidad. Su et al. [56] crearon un organoide de folículo piloso mezclando células progenitoras dérmicas humanas con células madre epidérmicas y trasplantaron el agregado en la piel dorsal de ratones desnudos, lo que resultó en la formación de cabello. Su investigación demostró el potencial de los organoides de los folículos pilosos para generar cabello in vivo como injertos. También identificaron la activación de la vía Wnt como indispensable para la regeneración del cabello, y LEF1 sirve como biomarcador para la regeneración del cabello debido a su expresión significativa durante la formación de los organoides del folículo piloso. Sin embargo, el uso de células derivadas de tejidos fetales puede plantear preocupaciones éticas, lo que requiere la sustitución de células no fetales, como las células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC).

En 2020, Lee et al. [11] logró un avance significativo en el crecimiento del cabello al crear un sofisticado organoide de piel humana a partir de células madre pluripotentes humanas (Fig. 1e). Manipularon las vías de señalización de TGF-β, FGF y BMP y coindujeron células de ectodermo de superficie y células de la cresta neural craneal dentro de agregados de PSC. Después de aproximadamente 140 días de incubación en condiciones de cultivo de rotación flotante, el organoide de la piel se convirtió en un tejido complejo que consta de epidermis estratificada, folículos pilosos pigmentados, glándulas sebáceas, adipocitos, células de Merkel y neuronas sensoriales, que se asemeja mucho al proceso natural de desarrollo de la piel en vivo [57]. Los folículos pilosos crecieron radialmente hacia adentro in vitro y asumieron su morfología normal cuando los quistes celulares se desplegaron en una estructura de piel plana después del trasplante en ratones desnudos. El establecimiento de organoides cutáneos con pelo con inervación proporciona un modelo ideal para estudiar la neogénesis, la estructura y las enfermedades de la piel. Varios estudios han validado la viabilidad de utilizar y optimizar el protocolo de Lee para generar organoides de piel a partir de diferentes líneas de hiPSC [58, 59]. Sin embargo, el largo período de incubación de más de 140 días para los organoides de la piel in vitro requiere mucha mano de obra y mucho tiempo, lo que limita sus aplicaciones prácticas.

Por el contrario, los métodos de biofabricación ofrecen un enfoque atractivo para producir grandes cantidades de organoides de apéndices cutáneos. Un estudio reciente presentó un sistema de cultivo para generar esferoides de papila dérmica humana [60]. Los investigadores mezclaron agregados de células de la papila dérmica humana con Matrigel y los cultivaron conjuntamente con células de la matriz capilar y células de la vaina dérmica. Sin embargo, una limitación importante fue el uso de linajes celulares aislados de tejidos humanos, lo que dificultaba la generación de grandes cantidades de sustitutos de la piel. Por lo tanto, se espera que las investigaciones futuras se centren en la utilización de células derivadas de hiPSC para construir organoides de folículos pilosos.

Las glándulas sudoríparas se originan a partir de células madre epidérmicas durante el desarrollo embrionario y constan de un segmento de conducto y un segmento secretor, rodeados por células mioepiteliales que ayudan en la secreción de sudor [61, 62]. Se ha demostrado en ratones la reprogramación de células epidérmicas en células similares a glándulas sudoríparas [63]. Sol y cols. [64] convirtieron con éxito queratinocitos epidérmicos humanos en células de glándulas sudoríparas sobreexpresando EDA y estimulando los adrenoceptores β2, lo que llevó al establecimiento de organoides de glándulas sudoríparas humanas a partir de las células reprogramadas. Luego, estos organoides se trasplantaron a ratones, lo que dio como resultado la generación de glándulas sudoríparas funcionales in vivo. En otro estudio, Yao et al. [65] utilizaron técnicas de bioimpresión 3D para guiar la diferenciación de células madre mesenquimales en glándulas sudoríparas de ratón y demostraron la capacidad de reparar glándulas sudoríparas dañadas in vivo después del trasplante. Su investigación también identificó las funciones cruciales de Hmox1 y CTHRC1 en la diferenciación de las glándulas sudoríparas.

Las glándulas sebáceas son un componente vital de la unidad pilosebácea y se originan a partir de un único grupo de células progenitoras [66]. Se han generado con éxito organoides de glándulas sebáceas de ratón utilizando células Blimp1+ aisladas de ratones adultos [12] (Fig. 1d). En un organoide complejo de la piel que imita la organogénesis temprana, se observaron glándulas sebáceas después de aproximadamente 140 días de incubación, junto con la presencia de folículos pilosos [11]. Sin embargo, la generación de organoides de glándulas sebáceas humanas por sí sola sigue siendo limitada. Un enfoque implica el uso de linajes celulares inmortalizados. Oulès y sus colegas generaron con éxito organoides de glándulas sebáceas utilizando sebocitos SebE6E7, y estos organoides mostraron una porción glandular recubierta por la porción ductal. También investigaron el papel de GATA6 en el modelo organoide y concluyeron que GATA6 es crucial en la diferenciación y proliferación sebácea al regular la vía de señalización del TGFβ [67]. Si bien el cultivo de glándulas sebáceas aisladas puede contribuir a la comprensión del acné y otros trastornos cutáneos asociados a las glándulas sebáceas [32], futuras investigaciones deberían apuntar a desarrollar estructuras más complejas que incluyan otros componentes de la unidad pilosebácea, como los folículos pilosos o incluso inervación [68].

El cáncer de piel es una forma prevalente de cáncer en todo el mundo, y conocer su desarrollo es esencial para el desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. Los tres tipos principales de cáncer de piel son el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas y el melanoma, mientras que el carcinoma de células de Merkel, el carcinoma sebáceo y el melanoma son menos comunes.

El carcinoma cutáneo de células escamosas se origina a partir de las células que forman la epidermis, lo que hace factible reemplazar los queratinocitos normales con células cancerosas al generar sustitutos de la piel. Berning et al. [69] crearon un equivalente dérmico basado en una matriz derivada de fibroblastos para apoyar el crecimiento de la epidermis normal y sembraron en él varios tipos de células cutáneas derivadas del carcinoma de células escamosas para establecer un organoide tumoral tridimensional. Este modelo replicó con éxito el fenotipo invasivo y la secreción de metaloproteinasa de matriz observados en el tejido tumoral in vivo. El microambiente tumoral desempeña un papel crucial en la tumorigénesis y el mantenimiento del tumor, lo que requiere un modelo tumoral in vitro apropiado con interacciones complejas entre el tumor y la matriz. Para preservar la heterogeneidad de las células tumorales y el microambiente, Engelmann y sus colaboradores colocaron cortes frescos de tejido de carcinoma cutáneo de células escamosas, de aproximadamente 3 mm de espesor, encima del equivalente dérmico y los cultivaron durante hasta 21 días [70]. Como resultado, este modelo mantuvo la heterogeneidad de las células tumorales y el microambiente, incluidas las células inmunes vitales. Esta prometedora herramienta brinda la oportunidad de investigar la respuesta del tejido tumoral a tratamientos como la irradiación y las terapias dirigidas. Se fabricó un modelo bioimpreso en 3D de carcinoma cutáneo de células escamosas utilizando un sustituto de la piel que consiste en una dermis a base de colágeno incrustada en fibroblastos impresa en 3D, una capa de membrana basal y una capa epidérmica de queratinocitos normales [71, 72]. Aunque este modelo exhibió patología, expresión genética y respuesta similares al tratamiento con 5-fluorouracilo en comparación con el tejido tumoral in vivo, el pipeteo manual de células tumorales sobre los componentes de la piel afectó su consistencia. Para generar organoides de melanoma, se picó mecánicamente tejido tumoral fresco obtenido de pacientes y se digirió enzimáticamente. Las partículas esféricas resultantes, cuyo tamaño oscilaba entre 40 y 100 mm, se filtraron y luego se resuspendieron en una solución de colágeno de cola de rata tipo I [73]. Estos organoides tumorales contenían poblaciones autólogas de células linfoides y mieloides y mostraron capacidad de respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico en cultivos de microfluidos 3D a corto plazo. Además, se generaron organoides tumorales inmunes mejorados mediante la adición de células de ganglios linfáticos derivadas del paciente [74]. Para preservar mejor los patrones de crecimiento histológico y las células inmunes infiltrantes en los organoides, se empleó una estrategia de biopsia basada en aspiración con aguja fina (PAAF), que demostró resultados superiores en comparación con los métodos tradicionales [75].

Forsythe y cols. [76] establecieron con éxito organoides específicos del paciente para el carcinoma de células de Merkel resuspendiendo muestras de tejido en un hidrogel y fotoreticulándolas bajo exposición a luz ultravioleta. También crearon organoides inmunes mejorados incorporando células inmunocompetentes, incluidas células CD8+, células CD4+ y células presentadoras de antígenos (APC), obtenidas de sangre completa o tejido linfático ganglionar de pacientes compatibles. Esta estrategia de cultivo de 10 días demostró tanto quimiosensibilidad como inmunosensibilidad, lo que demuestra su potencial para evaluar diferentes regímenes de tratamiento y proporcionar información valiosa para los médicos.

A medida que los organoides crecen hasta cierto tamaño, la necrosis central se vuelve inevitable, particularmente en modelos de órganos parenquimatosos como los organoides del cerebro y el hígado. Esto se debe a la falta de un sistema vascular eficaz para el intercambio de sustancias. Para replicar la estructura in vivo de los órganos, es fundamental recrear las interacciones entre el parénquima y los vasos sanguíneos. Por lo tanto, la vascularización es esencial para el cultivo a largo plazo y la aplicación de organoides de la piel en la cicatrización de heridas [76,77,78].

La vasculogénesis implica el autoensamblaje de células vasculares para formar nuevos vasos sanguíneos. El cocultivo con células vasculares ha demostrado ser un método confiable para introducir vasos sanguíneos en varios organoides, incluidos los organoides hepáticos [79]. En el estudio de Abaci, un aumento en la densidad de los folículos pilosos resultó en una necrosis significativa e inhibió el crecimiento del cabello. Para mejorar la estructura similar a la dermis, se agregaron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) al gel de colágeno tipo I junto con fibroblastos dérmicos en una proporción de 16:1. Esto resultó en la formación de estructuras similares a capilares que se volvieron más organizadas y alargadas después del trasplante en ratones [80]. Strunk et al. [81] generaron esferoides que consisten en células formadoras de colonias endoteliales (ECFC), fibroblastos y queratinocitos derivados de hiPSC. El cotrasplante de células progenitoras endoteliales aceleró la vascularización y la cicatrización de heridas.

Los factores de crecimiento como el FGF2 pueden facilitar la angiogénesis. Xiong et al. [82] cultivaron organoides de piel impresos en 3D con andamios que contenían FGF2 y demostraron que promovía la vascularización mediante el reclutamiento de células endógenas después del trasplante. VEGF, EGF y PDGF también se incorporan a las estrategias de cultivo debido a sus efectos cruciales en el proceso natural de cicatrización de heridas, aunque aún está por verse si contribuyen a la angiogénesis organoide de la piel [83]. En un estudio reciente, se intentó introducir vasos sanguíneos en organoides cutáneos derivados de hiPSC mediante un método de autoensamblaje [81]. Los investigadores transfectaron ARNm de KGF estabilizado y ARNm de FGF-7 en hiPSC para mejorar la diferenciación y la aptitud de los queratinocitos, y utilizaron PDGF en lisado de plaquetas humanas para mejorar la proliferación de organoides y la angiogénesis de injertos.

Se han empleado sistemas de microfluidos para simular vasos sanguíneos y mejorar la formación de vasos y la perfusión en varios tipos de organoides, incluidos los riñones y la piel [84,85,86] (Fig. 2a). Mori et al. [87] fabricaron canales vasculares perfusibles recubiertos con células endoteliales dentro de un equivalente de piel cultivada. Estos vasos artificiales pueden servir como vías para entregar nutrientes o como modelos para redes vasculares fabricadas. Los organoides de la piel en un chip también han contribuido a mejorar las propiedades de barrera y la diferenciación fenotípica. Sin embargo, los dispositivos de microfluidos aún no han podido replicar completamente los capilares en los organoides [88].

Biomateriales y estrategias de bioingeniería ampliamente aplicadas. a La construcción de una matriz extracelular (MEC) adecuada es esencial para la maduración de los organoides de la piel, y esto se puede lograr utilizando hidrogeles naturales o artificiales y diversos andamios. Además, se puede emplear tecnología de impresión 3D para recrear las estructuras sólidas del estrato córneo o la membrana basal, lo que permite una disposición espacial precisa de las células. b Se han desarrollado tres estrategias de bioingeniería para regular con precisión el microambiente y la microestructura de los organoides de la piel. El enfoque de la interfaz aire-líquido interviene en el entorno de la fase gaseosa y promueve la diferenciación de los queratinocitos. La microplasticidad permite la disposición correcta y ordenada de los diferentes compartimentos intercelulares. La microfluídica proporciona conductos artificiales para el crecimiento endotelial y permite un control preciso sobre el momento y la cuantificación de la entrada de material al sistema. Matriz extracelular descelularizada DECM

La reproducibilidad limitada del modelo organoide es un aspecto desafiante que puede abordarse mediante la implementación de un entorno controlado. Para obtener un mejor control sobre la organización y funcionalidad de los organoides derivados de células madre, los investigadores han recurrido a soluciones de bioingeniería. Estas soluciones muestran un gran potencial para mejorar la maduración y reducir la necesidad de materiales xenogénicos [89]. Entre estos enfoques, los métodos de bioimpresión 3D mejorados con biomateriales ofrecen la capacidad de lograr arquitecturas más precisas y mejorar la ubicación celular en comparación con los modelos tradicionales. Además, proporcionan una plataforma reproducible y de alto rendimiento para la detección de fármacos y las pruebas de toxicidad (Fig. 2b).

Matrigel, derivado de las secreciones de células de sarcoma de ratón Engelbreth-Holm-Swarm, se usa comúnmente como entorno de cultivo para organoides y se ha demostrado que promueve la maduración de los apéndices de la piel, incluidos los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas [90, 91]. Sin embargo, las propiedades bioquímicas de diferentes lotes de Matrigel pueden variar, lo que da lugar a una reproducibilidad deficiente. Para superar este desafío, los investigadores han estado explorando alternativas bien definidas a este material complejo, como los hidrogeles naturales o sintéticos [92, 93]. Se ha descubierto que los geles de colágeno, que imitan el entorno natural de los fibroblastos, inducen la diferenciación en varios tipos de organoides y pueden ser adecuados para el cultivo de la dermis [94]. Sin embargo, el colágeno procesado tiene propiedades mecánicas débiles, lo que lo hace inherentemente inestable [95]. Los derivados de gelatina modificados, como la gelatina metacriloílo (GelMA), han mostrado una mejor degradabilidad y estabilidad. Barros et al. [96] desarrollaron un modelo de piel en 3D utilizando GelMA, incorporando queratinocitos multicapa, fibroblastos dérmicos y células endoteliales. Tan et al. [97] descubrieron que GelMA reducía el comportamiento exfoliativo de los queratinocitos debido a sus altas propiedades de fijación. Además, los glucosaminoglicanos (GAG), la fibrina y otros hidrogeles se han integrado en equivalentes de la piel debido a sus propiedades biológicas beneficiosas.

El diseño del andamio se basa en una comprensión integral de la matriz extracelular (MEC), que desempeña un papel fundamental en la adhesión biológica, la señalización de los receptores, la supervivencia celular y la morfogénesis (Fig. 2b). Los andamios tienen un inmenso potencial en la ingeniería de tejidos cutáneos y el cultivo de organoides cutáneos. La descelularización de órganos completos se ha aplicado con éxito en el corazón, el hígado, los riñones y los pulmones. La ECM descelularizada (dECM) proporciona un microambiente no inmunogénico óptimo con estructuras 3D naturales y varios componentes de adhesión [98]. Los andamios DECM pueden reparar y regenerar tejidos de la piel al preservar las señales físicas que promueven la adhesión de queratinocitos y el crecimiento de células angiogénicas [99, 100]. Hansmann et al. [101] generaron con éxito un equivalente de piel vascularizada mediante la siembra de células en un segmento descelularizado de yeyuno porcino. Numerosos estudios han demostrado el notable potencial de la dECM para recapitular rápidamente la función de los órganos.

Los andamios inertes ofrecen ventajas únicas. Los andamios porosos pueden adoptar diversas formas, incluidas esponjas, espumas, mallas y fibras biodegradables. El andamio poroso ideal posee un tamaño de poro específico, alta porosidad y una relación superficie-volumen adecuada, lo que permite la difusión de nutrientes y fármacos. Además, debe ser biocompatible, biodegradable y no tóxico para las células y el organismo [102,103,104]. Roger y cols. [105] crearon una construcción dérmica con fibroblastos humanos que secretan proteínas ECM utilizando un andamio poroso inerte para evitar el uso de materiales de origen animal. El electrohilado se utiliza para producir andamios fibrosos, a menudo recubiertos con proteínas adhesivas. La fibra electrohilada de ácido poli l-láctico (PLLA) es un andamio comúnmente utilizado en la ingeniería de tejidos y la generación de organoides de la piel. Girija et al. [106] biofuncionalizaron el andamio de PLLA con colágeno para mejorar las interacciones celulares. La adhesión y migración de queratinocitos y fibroblastos sembrados se observaron después de 10 días.

La tecnología de impresión 3D permite la creación de arquitecturas sólidas para regular con precisión la disposición espacial de las células [107]. Abaci et al. [80] utilizaron moldes de impresión 3D para moldear gel de colágeno tipo I con fibroblastos dérmicos, imitando la dermis con folículos. Los organoides de la piel se generaron mediante la siembra de células de papila dérmica (DPC) en geles de micropocillos de diferentes densidades. Luego se agregaron queratinocitos para llenar los micropocillos y servir como componente epidérmico. Después de tres semanas de generación, observaron la diferenciación de queratinocitos y la expresión de marcadores de linaje capilar. En algunas construcciones, las fibras capilares se alargaron y reorganizaron espontáneamente sus posiciones desde un ángulo recto hasta un ángulo obtuso.

Hay tres estrategias principales para la bioimpresión: extrusión, inyección de tinta e impresión asistida por láser [107]. Cubo et al. [108] utilizaron módulos de impresión por extrusión que constan de cuatro túneles para combinar plasma humano, fibroblastos humanos, cloruro de calcio y queratinocitos humanos. A los equivalentes resultantes se les permitió diferenciarse durante 17 días tanto in vitro como in vivo, exhibiendo una estructura de estrato córneo y membrana basal. Esta técnica permite imprimir una alta densidad de células pero está limitada por el esfuerzo cortante. También se empleó la bioimpresión asistida por láser para crear sustitutos de piel celularizados capaces de recapitular estructuras en forma de crestas, lo que resultó en una mejora significativa en la formación de la membrana basal y promovió la proliferación y diferenciación epidérmica [48, 109].

Los organoides ofrecen una plataforma sólida que permite a los investigadores manipular artificialmente poblaciones y entornos celulares, atendiendo al estudio de una amplia gama de contextos fisiológicos y patológicos. Esto tiene un gran potencial para investigar la biología, la patología y las aplicaciones clínicas del desarrollo de la piel [110, 111].

Estas áreas de aplicación resaltan la versatilidad y el potencial de los organoides de la piel para avanzar en la investigación y las aplicaciones clínicas en el campo de la biología de la piel.

El acceso al tejido fetal humano para investigaciones de laboratorio es limitado debido a desafíos éticos y regulatorios, lo que ha obstaculizado nuestra comprensión avanzada del desarrollo de la piel humana. Actualmente, la investigación se basa en gran medida en modelos de roedores que no replican completamente las características de la embriogénesis humana, lo que genera importantes lagunas en nuestro conocimiento sobre el desarrollo de la piel humana. Sin embargo, los organoides de la piel ofrecen un recurso valioso para estudiar la organogénesis de la piel, proporcionando abundantes materiales para investigar el desarrollo temprano de la piel humana y superar las limitaciones de los métodos de investigación actuales (Fig. 3a).

La aplicación de organoides de la piel. Hay tres áreas de aplicación principales de los organoides de la piel, cada una con trabajos representativos. a Investigación del desarrollo: los organoides de la piel brindan la oportunidad de investigar el impacto de la señalización química en la maduración de la piel. Este campo permite a los investigadores profundizar en los mecanismos que rigen el desarrollo de la piel. b Modelado de enfermedades: los organoides de la piel sirven como valiosos sistemas modelo para estudiar diversas infecciones de la piel, como la dermatitis atópica, enfermedades de la piel hereditarias, cánceres de piel y exposiciones ambientales, incluidas radiaciones ionizantes y productos químicos. Ofrecen una plataforma para comprender los mecanismos de las enfermedades, desarrollar tratamientos y realizar pruebas de detección de fármacos. c Medicina regenerativa: los organoides de la piel ofrecen información sobre la fisiopatología de las heridas resultantes de cirugía, traumatismo o quemaduras. También son prometedores para aplicaciones en cirugía estética para reparación facial y para el tratamiento de afecciones como la alopecia que implican la pérdida de apéndices de la piel. Se ha explorado el uso de organoides de piel obtenidos de pacientes en un sistema de cultivo 3D para el tratamiento de enfermedades hereditarias.

Una vía prometedora para futuras investigaciones es explorar la influencia del microambiente y las interacciones entre células en las células madre o progenitoras durante el desarrollo de la piel, incluido el intrincado proceso de inducción de apéndices cutáneos, como la formación de folículos pilosos. Este proceso implica varias vías de señalización, incluidas Wnt, FGF y BMP, que gobiernan la diferenciación temprana de los linajes de células ectodérmicas y mesenquimales [18]. Si bien el papel de las señales de señalización del desarrollo se ha estudiado ampliamente en ratones, hay escasez de investigaciones que examinen directamente estas señales en el desarrollo de la piel humana [18, 40, 112, 113]. Además, se podría investigar las señales mecánicas y su interacción con la señalización química en la maduración de la piel incorporando músculo al sistema [114]. La migración celular también es un aspecto crítico del desarrollo de la piel, y es crucial comprender el destino de los diferentes linajes, como los melanocitos derivados de las células de la cresta neural, y su interacción con el medio ambiente durante la migración embrionaria [22]. Los organoides capilares pigmentados que contienen melanocitos proporcionan un modelo excelente para estudiar la migración y maduración de este linaje [11].

Replicar las características específicas de diferentes regiones de la piel humana en cultivos de organoides de piel representa una vía apasionante para la investigación del desarrollo embrionario. El cuerpo humano exhibe diversos tipos de piel que se especializan en ubicaciones anatómicas específicas. Por ejemplo, la piel de las plantas de los pies es más gruesa y contiene numerosas glándulas sudoríparas, mientras que la piel de los párpados y los labios es más fina y carece de apéndices cutáneos. Esta heterogeneidad regional está estrechamente relacionada con el desarrollo de la dermis y el sustrato, y es necesaria una mayor investigación utilizando modelos organoides para mejorar nuestra comprensión de estos procesos [113].

Además, la realización de estudios comparativos entre organoides humanos y modelos animales, así como organoides derivados de modelos animales, puede ofrecer información valiosa sobre las similitudes o diferencias de desarrollo entre humanos y otras especies. Por ejemplo, se han creado con éxito organoides de folículos pilosos utilizando células madre pluripotentes inducidas tanto por ratones como por humanos [11, 115]. Se pueden realizar investigaciones exhaustivas para explorar las características patológicas y de desarrollo de estos dos tipos de organoides, proporcionando evidencia adicional para respaldar o cuestionar las conclusiones extraídas de los estudios que utilizan modelos de roedores.

Los organoides ofrecen una herramienta versátil para investigar los cambios estructurales y celulares en la piel humana en diversas condiciones, como la exposición a sustancias genotóxicas, la invasión de microorganismos patógenos o mutaciones genéticas raras. Esto permite realizar estudios detallados sobre los efectos de diferentes intervenciones a nivel celular. Además, el uso de células derivadas de pacientes en organoides de la piel permite terapias personalizadas y detección de fármacos, lo que las hace muy valiosas en aplicaciones clínicas [116]. De cara al futuro, el desarrollo de construcciones 3D complejas y estructuras personalizadas adaptadas a las heridas individuales de los pacientes tiene un gran potencial para regímenes de tratamiento personalizados [117] (Fig. 3b).

La piel es susceptible a infecciones microbianas ya que actúa como la barrera principal del sistema inmunológico humano. Los organoides derivados de hiPSC cultivados mediante el método de interfaz aire-líquido (ALI) sirven como un modelo eficaz para imitar la dermatitis atópica. Al activar la señalización Wnt, este método de cultivo forma una estructura epitelial escamosa estratificada similar a la piel humana y permite la colonización e infección de S. aureus, imitando las condiciones de la dermatitis atópica. Este modelo proporciona un vínculo directo entre la dermatitis atópica y la colonización e infección por S. aureus, lo que lo hace valioso para evaluar la eficacia de nuevas terapias [118]. Además, se han empleado organoides de la piel con pelo para estudiar la caída del cabello en pacientes con COVID-19. Las investigaciones han demostrado que el SARS-CoV-2 puede infectar los folículos pilosos KRT17+ y afectar directamente tanto al folículo piloso como al desarrollo neuronal de la piel, lo que provoca un deterioro del crecimiento epidérmico y del folículo piloso [58].

Aunque las enfermedades de la piel hereditarias pueden ser poco comunes, su gravedad requiere una comprensión integral de sus mecanismos subyacentes y el desarrollo de tratamientos eficaces. En el caso de la psoriasis, la investigación ha validado el efecto terapéutico de un inhibidor de GLUT en los organoides de la piel humana, ofreciendo una nueva estrategia potencial para el manejo de esta afección [119]. Se ha introducido un sistema de cultivo 3D que utiliza organoides epiteliales y mesenquimales (EM) derivados de hiPSC para la terapia de esclerodermia localizada (LoS). Este enfoque ha mostrado resultados prometedores en la reducción de la fibrosis cutánea en la piel afectada por esclerodermia [120]. Para la epidermólisis ampollosa de la unión (EBJ), las terapias combinadas de células y genes ex vivo han regenerado con éxito queratinocitos transgénicos autólogos, lo que da como resultado una epidermis completamente funcional y proporciona una nueva vía terapéutica para esta enfermedad [121]. Los organoides cutáneos derivados de iPSC específicos de cada paciente han demostrado ser una plataforma eficaz para la detección de fármacos de alto rendimiento. En un estudio relacionado con la esclerosis sistémica (SSc), el cribado con organoides derivados de pacientes identificó fármacos de clase modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) como candidatos potenciales para el tratamiento de la fibrosis SSc [46].

Los organoides se han utilizado para recapitular varios tipos de cánceres de piel, incluidos el carcinoma de células escamosas, el melanoma y el carcinoma de células de Merkel, como se describió anteriormente, lo que proporciona información valiosa para la investigación básica y la atención clínica. Estos modelos tumorales han podido replicar fenotipos de invasión y modelar el microambiente tumoral, lo que ha impulsado la investigación sobre la inducción y el desarrollo de tumores [69, 122]. Como las diferencias individuales y la heterogeneidad tumoral pueden afectar las respuestas al tratamiento específicas de cada paciente, los organoides derivados de pacientes tienen potencial para una terapia personalizada. Se pueden utilizar para controlar las respuestas inmunitarias del paciente, la viabilidad del tumor y la sensibilidad a los fármacos, lo que ayuda a los médicos a determinar el régimen de mejor calidad, especialmente para los tumores refractarios.

Los organoides de la piel ofrecen una plataforma valiosa para investigar los efectos previamente desconocidos de los factores ambientales en la piel. Los investigadores han utilizado organoides de piel tridimensionales derivados de queratinocitos derivados de hiPSC para estudiar el impacto de la exposición a la radiación ionizante (IR) y la respuesta al daño del ADN [44]. Los hallazgos revelaron una disminución en la respuesta al daño del ADN, incluida la actividad de reparación del ADN, durante la diferenciación. En otro estudio, se aplicó irradiación γ en dosis bajas a sustitutos de la piel antes del trasplante en ratones desnudos, lo que resultó en displasia focal en epidermis xenoinjertadas y exhibió características de transición epitelial a mesenquimatosa (EMT). Este estudio destacó que incluso un estrés por radiación mínimo durante la regeneración de las células madre y precursoras de los queratinocitos puede crear un microambiente que puede promover la carcinogénesis a largo plazo [42]. Además, investigar los efectos de factores ambientales, como la contaminación del aire y el tabaquismo, sobre el envejecimiento de la piel y las enfermedades relacionadas es factible y necesario utilizando organoides de piel tratados in vitro. El uso de organoides proporciona una herramienta estandarizada para identificar vías de señalización relacionadas y obtener información sobre los mecanismos subyacentes involucrados [123].

Las lesiones cutáneas resultantes de cirugías, traumatismos o quemaduras pueden tener importantes impactos fisiológicos y psicológicos. Los organoides de la piel ofrecen una vía prometedora para obtener conocimientos más profundos sobre la fisiopatología de las heridas difíciles de curar y la pérdida permanente de apéndices cutáneos. Además, tienen potencial como fuente de células para terapias celulares y trasplantes de piel, lo que los convierte en candidatos viables para procedimientos de autoinjerto y cirugías de reconstitución epitelial [124] (Fig. 3c).

El trasplante de piel facial convencional a menudo implica la recolección de tejido de otras partes del cuerpo, lo que puede provocar cicatrices y rechazo inmunológico debido a diferencias en función y composición en comparación con el tejido facial [125]. En los últimos años, se ha propuesto el uso de organoides de la piel derivados de hiPSC para la reparación facial y la reconstrucción de la piel, y se han logrado avances significativos en la producción de organoides de la piel que pueden integrarse perfectamente con la piel del ratón [81]. Este enfoque reduce eficazmente la formación de cicatrices y mitiga el problema del rechazo inmunológico, proporcionando una herramienta valiosa en el campo de la medicina regenerativa [81, 126]. En 2023, Pappalardo et al. [127] informaron sobre un estudio innovador sobre la creación de construcciones de piel sin bordes portátiles mediante impresión 3D, que minimiza la necesidad de suturas y mejora la cobertura efectiva de las heridas.

Las heridas de la piel son muy sensibles incluso a cambios temporales menores en diversas citocinas y ARN no codificantes, lo que puede tener un impacto significativo en la cicatrización de las heridas [41, 117]. Los organoides de la piel han proporcionado valiosos modelos in vitro para estudiar la cicatrización de heridas, lo que permite a los investigadores investigar señales biofísicas y bioquímicas sin la necesidad de realizar estudios en animales costosos y que requieren mucho tiempo. Estos estudios mecanicistas ofrecen ventajas que contribuirán en gran medida a la traducción clínica de organoides [128]. Es importante destacar que estos organoides de la piel son capaces de liberar sustancias bioactivas relacionadas con la cicatrización de heridas de manera controlada y pueden recrear las intrincadas interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular de las células madre/progenitoras. Esta capacidad permite que estas construcciones 3D cumplan con los criterios necesarios para aplicaciones clínicas [110].

La alopecia es una afección generalizada que afecta tanto a hombres como a mujeres en todo el mundo y afecta significativamente su apariencia física. Afortunadamente, los organoides de la piel presentan una solución prometedora para tratar la alopecia y restaurar el crecimiento natural del cabello. La última generación de organoides derivados de hiPSC, que incluyen folículos pilosos, se puede desarrollar para su uso en el trasplante de unidades foliculares [11]. Esta técnica permite la producción de nuevos tallos de cabello que coincidan con el sitio donante original, evitando posibles daños asociados con el trasplante de cabello convencional en otras áreas del cuero cabelludo. Además, los organoides de la piel se pueden modificar genéticamente para mejorar su supervivencia y funcionalidad en el sitio receptor, por ejemplo, reduciendo los receptores de andrógenos.

Es importante reconocer las limitaciones de los organoides, ya que han obstaculizado el desarrollo de sus aplicaciones en el modelado de enfermedades y la medicina clínica. Sin embargo, estos desafíos también proporcionan direcciones valiosas para futuras investigaciones.

Si bien los organoides 3D sirven como modelos de piel in vitro útiles, tienen ciertas limitaciones que restringen su utilidad en estudios patológicos de múltiples sistemas de órganos. Estas limitaciones incluyen la falta de comunicación normal entre tejidos, el desarrollo incompleto de vasculatura compleja y dificultades para establecer redes neuronales complejas y grupos de células inmunes [20, 129]. Además, los organoides de la piel derivados de hiPSC solo imitan las estructuras cutáneas tempranas en el feto y las estructuras más maduras después de un cultivo prolongado. No son eficaces para modelar los cambios intrincados y dinámicos que se producen durante el envejecimiento y el rejuvenecimiento in vitro de la piel senescente. Estas limitaciones resaltan la gran dependencia de los cultivos organoides de piel actuales del soporte nutricional y de señalización artificial, lo que subraya su maduración incompleta [14].

Los estudios futuros pueden abordar estas limitaciones integrando dispositivos de microfluidos para imitar centros de señalización y gradientes de concentración in vivo. Este enfoque permitiría una mejor guía in vitro y un control espaciotemporal del crecimiento y la autoorganización de los organoides de la piel, lo que en última instancia haría avanzar los cultivos organotípicos al nivel de los sistemas de órganos en un chip in vitro. Además, el trasplante in vivo de organoides de piel en huéspedes murinos puede promover aún más su maduración [14, 41, 110, 117, 129, 130]. También se puede explorar la integración con chips de múltiples órganos para establecer conexiones y comunicación entre organoides de la piel y otros organoides preformados [14, 84, 86]. Otro enfoque para mejorar el tamaño y la complejidad de los organoides de la piel es incorporar células endoteliales asociadas a la angiogénesis, células madre del tejido nervioso periférico, células madre hematopoyéticas y sus microambientes correspondientes en sistemas de cocultivo. Esto establecería aún más la compleja vasculatura y las redes neuronales dentro de los organoides [41, 110, 129].

Vale la pena señalar que actualmente no existe un protocolo estandarizado para la construcción de organoides de piel en todo el mundo [111]. Los organoides que se basan en principios de autoorganización a menudo exhiben una alta heterogeneidad, lo que presenta un desafío para establecer materiales de construcción estandarizados y garantizar un control de calidad preciso y un cocultivo de células. Para abordar estos desafíos, la estrategia de investigación descrita anteriormente ofrece una solución potencial al explorar procedimientos graduales para el establecimiento de organoides de la piel y crear biobancos de organoides para diferentes patologías [14].

Un objetivo importante de los estudios actuales es abordar la cuestión del rechazo inmunológico asociado con el trasplante de órganos, particularmente en el contexto de los organoides derivados de hiPSC [81]. El rechazo inmunológico ha limitado la aplicación clínica del trasplante de piel [131]. Las estrategias convencionales para el trasplante de órganos grandes implican un tratamiento inmunosupresor de por vida, que compromete el sistema inmunológico y aumenta el riesgo de infección microbiana y tumorigénesis. Como resultado, el progreso en esta área ha sido lento y cauteloso [132]. Sin embargo, los organoides de piel derivados de hiPSC tienen el potencial de superar el problema del rechazo inmunológico, ya que en teoría no son inmunogénicos y son adecuados para autoinjertos a gran escala [129]. Los estudios futuros deben evaluar cuidadosamente la seguridad y eficacia del autotrasplante de células madre de organoides de la piel para abordar el problema del rechazo inmunológico [81]. Esto garantizará que las ventajas de los organoides derivados de hiPSC se aprovechen al máximo y, al mismo tiempo, se aborde eficazmente el rechazo inmunológico asociado con el trasplante de órganos.

La piel contiene varias células inmunitarias, incluidas las células de Langerhans, las células dendríticas dérmicas y los macrófagos, que no sólo desempeñan un papel crucial en la lucha contra las enfermedades infecciosas sino que también contribuyen a la homeostasis normal de la piel. Por lo tanto, la incorporación de componentes inmunes en modelos organoides de piel mejora significativamente su confiabilidad y credibilidad. Estudios anteriores han utilizado organoides cutáneos derivados de hiPSC para modelar infecciones virales y bacterianas [58, 118]. Si bien estas investigaciones replican con éxito la función de barrera física de la piel, la ausencia de componentes inmunes esenciales puede comprometer la relevancia de estos modelos. Por lo tanto, es crucial incluir componentes inmunes en los sistemas modelo organoides de la piel. Por ejemplo, los trastornos cutáneos autoinmunes como la psoriasis implican interacciones complejas entre células inmunes y células no inmunes, con mecanismos subyacentes poco claros [133]. En consecuencia, una plataforma organoide ideal que incluya componentes inmunes tiene el potencial de acelerar los avances en el descubrimiento de los mecanismos subyacentes y el desarrollo de nuevas terapias. En el contexto de los organoides tumorales de la piel, se ha empleado el cocultivo de células inmunitarias derivadas del paciente con el organoide tumoral [74, 76]. Este enfoque crea un modelo más auténtico que imita fielmente la interacción entre las células tumorales y el sistema inmunológico. En general, estas estrategias de cocultivo proporcionan protocolos confiables para el mantenimiento a largo plazo de las células inmunes dentro de los sistemas organoides de la piel, lo que facilita estudios innovadores sobre enfermedades de la piel [134].

La realización de una terapia personalizada requiere el establecimiento de un banco poblacional de organoides de células madre a gran escala para el tratamiento de emergencia de quemaduras graves. Sin embargo, la construcción personalizada de organoides está actualmente limitada por los altos costos de fabricación, lo que dificulta su aplicabilidad en terapia de precisión y dificulta su implementación en regiones menos desarrolladas [135]. Estos desafíos surgen de tasas de expansión inadecuadas de las poblaciones de células madre, procesos complejos de diferenciación dirigida al tejido de la piel y una intervención artificial sustancial en términos de soporte trófico y de señalización del sistema [136]. Para superar estos desafíos, las estrategias futuras podrían implicar el desarrollo de una nueva generación de técnicas de construcción estandarizadas de alto rendimiento que reduzcan los costos de producción a gran escala, haciendo así que los organoides de la piel sean más accesibles para la investigación y las aplicaciones clínicas [14, 41].

Los organoides de la piel están surgiendo como una estrategia de modelado prometedora que impulsa avances en la atención sanitaria, particularmente en los campos del modelado de enfermedades y la medicina regenerativa. Con continuas mejoras técnicas, el sistema de cultivo de organoides de la piel ha madurado, lo que les permite progresar desde simples cultivos in vitro hasta sistemas complejos que abarcan la epidermis, la dermis y los apéndices. El desarrollo de numerosos organoides de la piel con diversos apéndices y fenotipos distintos ha proporcionado una plataforma conveniente y de alta calidad para estudiar el desarrollo de la piel, las infecciones microbianas, las enfermedades cutáneas hereditarias y las neoplasias. Estas ventajas no sólo sientan una base sólida para la aplicación clínica de los organoides de la piel en la medicina regenerativa y la detección de fármacos, sino que también crean oportunidades para la medicina de precisión y estrategias de tratamiento personalizadas. Aunque persisten los desafíos, dados los rápidos avances tecnológicos en el campo, confiamos en que los sistemas organoides de la piel continuarán superando sus limitaciones y ofreciendo oportunidades sin precedentes para mejorar la salud de la piel humana.

No aplica.

Bidimensional/tridimensional

Dermatitis atópica humana

Interfaz aire-líquido

Célula presentadora de antígeno

Proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B

Proteínas morfogenéticas óseas

Antígeno carcinoembrionario

Célula de la cresta neural craneal

Repetición de triple hélice de colágeno que contiene 1

Matriz extracelular descelularizada

Células de la papila dérmica

Dipeptidil peptidasa-4

Células formadoras de colonias endoteliales.

La matriz extracelular

Ectodisplasina A

Factor de crecimiento epidérmico

Epitelial y mesenquimal

Transición epitelial a mesenquimatosa

Células madre embrionarias

Factores de crecimiento de fibroblastos

filagrina

Monooxigenasa 1 que contiene flavina

Aspiración con aguja fina

Glicosaminoglicanos

Metacriloilo de gelatina

transportador de glucosa

Ácido hialurónico

Folículo capilar

Células madre del folículo piloso

Antígeno leucocitario humano

Hemo oxigenasa 1

Transcriptasa inversa de la telomerasa humana

Células endoteliales de la vena umbilical humana

Células madre pluripotentes inducidas

Epidermólisis ampollosa de unión

Bordillo

Factor de crecimiento de queratinocitos

Factor 1 de unión al potenciador linfoide

Proteína 1 específica de linfocitos

Medio maduro organoide: Dmem + neurobasal + n2 + (b27-vitamina) + mercaptoetanol + normocina

Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas

Ácido poli l-láctico

Ácido retinoico

Nombre de la línea celular

Modulador selectivo del receptor de estrógenos

Proteína 2 secretada relacionada con el frizzled

erizo Sonic

Madres de Drosophila contra la proteína decapentapléjica

Esclerosis sistemica

Virus simio 40 antígeno t grande y t pequeño

Factor de crecimiento transformante β

Proteína tumoral p63

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Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de China (2022YFA1104800), el Programa Beijing Nova (20220484100), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81873939), el fondo de investigación abierto del Laboratorio Estatal Clave de Enfermedades Cardiovasculares, Hospital Fuwai (2022KF -04), el Proyecto de Jóvenes Académicos de Medicina Clínica Plus X, Universidad de Pekín (PKU2022LCXQ003), el Proyecto Interdisciplinario de Jóvenes Académicos de Ingeniería Emergente, Universidad de Pekín, los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (PKU2023XGK011), el fondo de investigación abierta del Estado Laboratorio Clave de Ingeniería Médica Digital, Universidad del Sureste (2023K-01), fondo de investigación abierto del Laboratorio Clave de Enfermedades Cardiovasculares Relacionadas con Trastornos Metabólicos de Beijing, Beijing, RP China (DXWL2023-01), Proyecto de Aplicación de la Fundación de la Oficina de Ciencia y Tecnología de Changzhou (CJ20220118).

Zi-Xuan Hong, Shun-Tian Zhu y Hao Li han contribuido igualmente a este trabajo.

Departamento de Fisiología y Fisiopatología, Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Laboratorio Estatal Clave de Homeostasis y Remodelación Vascular, Universidad de Pekín, Beijing, 100191, China

Zi-Xuan Hong, Shun-Tian Zhu, Hao Li, Jing-Zhi Luo y Kai Wang

Departamento de Cirugía Hepatopancreatobiliar, Tercer Hospital Afiliado de la Universidad de Soochow, Changzhou, 213000, Jiangsu, China

yu yang

Departamento de Cirugía Plástica, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín, Beijing, 100191, China

yang an

Centro de Investigación Clínica de Células Madre, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín, Beijing, 100191, China

Xi Wang y Kai Wang

Laboratorio Estatal Clave de Enfermedades Cardiovasculares, Hospital Fuwai, Beijing, 100037, China

Kai Wang

Laboratorio clave de Beijing de enfermedades cardiovasculares relacionadas con trastornos metabólicos, Universidad Médica Capital, Beijing, 100050, China

Kai Wang

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ZXH, STZ y HL contribuyeron igualmente a este trabajo. ZXH, STZ, HL y JZL escribieron el manuscrito. ZXH contribuyó al diseño de la figura. YY, YA, XW y KW revisaron y editaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Yang An, Xi Wang o Kai Wang.

No aplica.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Reimpresiones y permisos

Hong, ZX., Zhu, ST., Li, H. et al. Organoides de piel diseñados por bioingeniería: desde el desarrollo hasta las aplicaciones. Military Med Res 10, 40 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00475-7

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Recibido: 04 de mayo de 2023

Aceptado: 01 de agosto de 2023

Publicado: 22 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00475-7

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